Anonim

Összpontosítva a szívrohamot a fiatalok körében

Eric J. Topol, MD: Helló. Eric Topol vagyok, a Medscape főszerkesztője. Ma kiváltságom, hogy beszélhetek Sekar Kathiresan-nal a Broad Institute-tól, aki a Massachusetts Általános Kórház genomi gyógyászati ​​központját vezeti, amely még csak nem is éves, és aki szintén a Harvard Medical School karán van. Sek, tett néhány figyelemre méltó dolgot a szív- és érrendszeri genomikával kapcsolatos ismereteink fejlesztése érdekében. Valójában te vagy az én fickóm.

Először a háttérrel szeretném kezdeni, és hogyan jutottál be ebbe a területbe. Pittsburgh-ben nőtt fel, Penn-be ment, majd Harvardba?

Sekar Kathiresan, MD: '92-ben fejeztem be a Harvardi Orvosiskolát, és azóta maradtam. Belső gyógyászaton (klinikai kardiológia) tanítottam, és a Mass Generalnél orvosi fő rezidens voltam. Az orvosi iskola és a klinikai képzés évét követően 2003-ban kezdtem meg kutatói képzését. Eredetileg azt feltételezte, hogy csak egy kétéves sztrájk a genetikai epidemiológiában, de annyira szeretem, hogy 5 évet posztdoktori ösztöndíjként töltöttem - 2 évet a Framingham Heart Study-ban és 3 évet a Broad Institute-ban, tanulva. emberi genetika. E tapasztalat alatt megszereztem a genetikai kutatás minden alapját.

A laboratóriumot 2008-ban kezdtem meg. Egész idő alatt arra összpontosítottunk, hogy megértsük, miért vannak fiatalok szívrohamak fiatalon, különös tekintettel a korai szívizominfarktus (MI) genetikai alapjaira.

A világ génjeinek kiaknázása

Dr Topol: Ezen felül világszerte együttműködéseket hozott létre az emberekkel, akik hasonló dolgokat végeznek. Hogyan kezdted ezt?

Dr. Kathiresan: Ez egy érdekes történet. 1997-ben kezdtem ezt a munkát gyakornokként a tömeges tábornoknál, olyan betegeket toborozva, akiknél MI volt 50 éves koruk előtt a férfiak és 60 év a nők esetében. Egy ottani oktató, Chris O'Donnell elindította a projektet, és bevonott bennem. Az ezt követő 6 vagy 7 év klinikai képzésem során körülbelül 500 ilyen beteget toboroztunk a Mass Generalnél. Gyorsan rájöttem, hogy nem lesz elegendő a minta mérete ahhoz, hogy megfigyeléseket készítsünk a betegség biológiájának megértéséhez. Ez egy összetett betegség; néhány beteg nem akart segíteni a probléma megoldásában.

A 2000-es évek közepén David Altshulerrel dolgoztam. Ő volt a mentorom, és arra ösztönözött, hogy keresse meg az embereket az egész világon, akiknek hasonló beteggyűjteménye volt. Posztdoktori ösztöndíjasként e-mailen küldtem e-maileket a svédországi Malmöben lévő nyomozóknak, akiknek hasonló gyűjteményük volt. Közzétették eredményeiket. Azt mondtam: "Szeretne velünk dolgozni?" Meghívtak Malmöbe, és én elmentem. Végül hat vagy hét másik vizsgálóval együttműködtünk, hogy elindítsuk azt a nevünket, amelyet a Myocardial Infarction Genetics Consortium-nak hívtunk. Ez volt a szívroham genetikával kapcsolatos munkánk alapja.

Ugyanebben az időben hasonló konzorciumot indítottam a koleszterin szintű genetika vizsgálatára. Ez most már több mint 50 központra kiterjedt szerte a világon.

Megtaláljuk az igazságot a lipidekről

Dr. Topol: Valójában tévképzés van, hogy a szívroham és a szívkoszorúér betegség szorosan összefonódik a lipidekkel és a koleszterinnel, ám sok embernek, akiknek a lipidprofilja gyakorlatilag normális vagy még jobb, mint az átlagnál jobb, a szívrohamot befejezik. Hol látja ezt a mezőt az MI-k nem LDL koleszterin- vagy más lipid-alapjának jobb megértése szempontjából?

Dr. Kathiresan: Oda fogom osztani veled azt, amit megtudtunk a szívroham genetikájáról az elmúlt 10 évben. Ha elfogulatlanul csinálunk egy genomot, és azt kérdezzük: "Hol van a genomban a szívroham kockázata az esetek és a kontroll összehasonlítása szempontjából?", Megtudtuk, hogy számos korábban ismert útvonal mutatkozik meg. Például a szívroham genetikai elemzésének egyik legjobb eredménye az LDL koleszterin és az LDL koleszterinnel kapcsolatos számos gén. Ezen felül képesek voltunk tisztázni néhány vitát a lipidek területén.

Nem volt egyértelmű, amikor beléptem a mezőbe, melyik közül a kettő közül a HDL, az úgynevezett „jó koleszterin” vagy a trigliceridek fontosabb. Az orvosi iskolában tanultam, hogy bármi, ami emeli a jó koleszterint, jó lehet neked. A genetikánk megmutatta, hogy nem ez a helyzet. Alapvetően a HDL koleszterin egy nagyon jó kockázati jelölő, de ez nem valószínű, hogy okozati tényező. Pár évvel ezelőtt közzétettünk egy genetikai tanulmányt [1], amely vitatta a hagyományos bölcsességet, és azt sugallta, hogy a HDL-t fokozó gyógyszerek nem fognak működni. Valójában nehéz volt közzétennünk ezt a tanulmányt; néhány évbe telt, de azóta öt randomizált kontrollvizsgálat történt olyan gyógyszerekkel, amelyek megpróbálták növelni a HDL koleszterint.

Dr Topol: Nagy mell volt.

Dr. Kathiresan: Kiderül, hogy valószínűleg a láncfűrész rossz oldalán voltunk. Amikor a HDL lefelé van, a trigliceridek szintje felfelé van. Az emberek szerint a HDL volt a fontos. A genetika most határozottan a trigliceridekben gazdag lipoproteinekre utal.

Van LDL és trigliceridben gazdag lipoproteinek. A lipidek térének másik kulcstényezője a lipoprotein (a). A genetika kényszeríti, hogy ez a három dolog nagyon fontos a szívroham esetében. Meglepő az, hogy az 55 génrégióból, amelyeket szívrohamhoz azonosítottunk, csak körülbelül 40% -uk rámutat olyan dolgokra, amelyekről már tudtunk. További 60% nem kapcsolódik egyik ismert kockázati tényezőhöz, mint például a vérnyomás vagy a koleszterin, ami arra utal, hogy új mechanizmusok léteznek az atherosclerosishoz. Közösségi közösségként ezeket ki kell találnunk.

A sztatin hipotézis

Dr Topol: Például a 9p21, a 60 kb-os nem kódoló régió általános változatának nincs semmi köze a koleszterinnel, és továbbra is azon dolgozunk, amit valójában jelent, nem?

Dr. Kathiresan: Igen. A Scrippsnél nagy szerepet játszott a rendezés megpróbálásában. Tíz év telt el, és nagyon nehéz. Ez semmi sem lesz könnyű. A koleszterint több mint 100 évvel ezelőtt feltételezték, hogy szerepet játszik a szívrohamban, és néhány ember még mindig vitatja az LDL koleszterin szerepét. Ez nem lesz egyértelmű, de azt sugallja, hogy sok más mechanizmus létezik.

Dr Topol: Ez nyilvánvalóan nagyon fontos, mert Brown és Goldstein, a híres Nobel-díjasok, akik a századfordulón a sztatinok fejlesztésében játszottak szerepet, a Science kiadványában jelent meg: "Szívroham: Elmúlt a század?" [2] Ez volt az a gondolat, hogy a sztatinokat széles körben használják, és hogy a szívrohamot kiküszöböljük. Pontosan nem történt meg, bár csökkentek a nagy ST-szintű infarktusok száma.

Dr. Kathiresan: Van néhány kérdés. Hipotézisük megalapozott; azt mondja, hogy ha elég korán kezdi el a kezelést, és ha az LDL alacsony egy hosszabb ideig (30-40 év), akkor nem alakul ki az atherosclerosis. Ezt a hipotézist a modell-szervezet működésére, de az emberi genetikára is alapozták. Azok az emberek, akik olyan mutációkat hordoznak, amelyek természetesen egész életen át alacsony szintre csökkentik LDL-jüket, ritkán alakulnak ki az ateroszklerózis. Az olyan társadalmak, mint például Kína vidéki térsége, ahol az LDL nagyon alacsony, nagyon kevés ateroszklerózissal rendelkeznek. Ez egy nagyon jó hipotézis, amelyet még ki kell tesztelnünk. Nem tudjuk.

Dr. Topol: Ha meg tudnál csinálni születéskor …

Dr. Kathiresan: Ha biztonságosan meg tudnánk csinálni …

Dr. Topol: És biztonságosan - igaz.

Dr. Kathiresan: Még ha ezt is megtenné, még mindig vannak más elemek vagy útvonalak. Most legalább az Egyesült Államokban látunk egy áttérést a kockázatról, amelyet az elmúlt században a vérnyomás, a dohányzás és az LDL vezette, a századra, amikor a kockázatot alapvetően a hasi zsírosodás, az inzulin és a trigliceridek vezetik. -Kardiometabolikus tengely. Ezt látjuk az elhízásos járvány esetén. Az LDL szint csökken és ennek eredményeként csökken a szívroham aránya, de a kardiometabolikus betegség ellensúlyozó erővel rendelkezik. Itt jönnek trigliceridben gazdag lipoproteinek - inzulin és így tovább. Ez hihetetlenül növekszik az Egyesült Államokban és világszerte is.

Miért nem a DNS a sors?

Dr Topol: A három évtized egyik leggyakoribb tanulmánya, amely során kardiológiát és szívkoszorúér betegséget tanulmányoztam, az volt, amelyet Ön és kollégái közzétettek tavaly novemberben a New England Journal of Medicine-ben. [3] Ebben a tanulmányban rendelkezett a genetikai kockázati pontokkal, tehát ismerte a különféle poligén markereket, és fel tudta osztani az embereket alacsony, közepes vagy közepes és magas kockázatúra, és megmutatta a magas kockázat titrálását - ezt még soha nem tették meg korábban, genomikusan - jobb életmóddal.

Egy cellás szerkesztőség [4], amelyet hamarosan közzétettek, miután a cikk szerint az étrend és a testmozgás mindannyiunkat megment.

Szeretném tudni a gondolatait erről. Manapság, ha az emberek tudnák, hogy magas kockázatnak vannak kitéve a családtörténethez, a vérnyomáshoz vagy az LDL-hez való kapcsolódás nélkül, akkor profitálhatnak ezekből az ismeretekből, és ez különösen az egészséges életmód előmozdításának módja lehet.

Dr. Kathiresan: Köszönöm kedves szavait a papírról. A munka egy nagyon egyszerű megfigyeléssel kezdődött. A Mass General prevenciós kardiológiai klinikámban olyan betegek vannak, akik bejönnek és azt mondják: "Apám 50 éves korában szívrohamban halt meg. Úgy érzik, hogy a DNS sorsa ennek a betegségnek. Arra szeretnénk foglalkozni, hogy ha magas genetikai kockázata van, le tudja-e küzdeni ezt a kockázatot, vagy ellensúlyozhatja-e egy kedvező, egészséges életmóddal? Évek óta tudjuk, hogy a kedvező életmód csökkenti a szívkoszorúér betegség kockázatát. Hogyan működnek kölcsönhatásban a genetikai kockázat összefüggésében?

Megállapítottuk, hogy ha magas genetikai kockázata van, 50 különféle DNS-marker alapján, akkor ezt a kockázatot felére csökkentheti egy kedvező életmóddal, amely magában foglalja a dohányzást, a rendszeres gyümölcs- és zöldségfogyasztást, az ideális testsúly fenntartását és így tovább. Bizonyos értelemben nagyon nyugtató üzenet és jó közegészségügyi üzenet volt - hogy ha magas genetikai kockázatot élvezünk, mondjuk a családi történelem alapján, akkor nem szabad ezt a DNS-mint végzet megközelítést alkalmazni. Inkább ellenőrzi az egészségét, különösen azáltal, hogy megpróbálja gyakorolni ezeket az egészséges magatartásokat.

Anya természet utánozása

Dr. Topol: Meghaladja a Framingham kockázati pontszáma korszakát, mert most már van módja a kockázat felmérésére és titrálható, tehát nagy előrelépés volt. Szeretnék bejutni arra a gondolatra is, hogy természetesen megvédheti a szívbetegség kockázatát - ez az Anya Természet. Korábban már beszéltél az APOC3-ról és megdöbbentő megállapításról ezekről a Pakisztánban azonosított homozigótákról. Elmondanád nekünk azt a történetet?

Dr. Kathiresan: Sok éve írtál a védő mutációkról. Amikor a genetikára gondolunk, akkor automatikusan a kockázatokra gondolunk, de valójában nagy jelentősége van annak, ha a mutáció miatt természetesen védett embereket találunk, és a legfontosabb érték, hogy remélhetőleg olyan gyógyszert fejleszthet ki, amely utánozza ezt a mutációt. . Ha meg tudod csinálni, akkor az előnyeit, melyeket a természet adott csak egy ritka embernek, átadni az egész lakosságnak. Ez a koncepció.

Nagyon jó példa a szív-érrendszerre a PCSK9 gén esetében, ahol ez igaz. Néhány évvel ezelőtt elindultunk annak érdekében, hogy megkérdezzük, vannak-e más példák. Az első, amit az apolipoprotein C3 gént találtunk. Ez egy olyan gén, amelyről legalább 30 éve ismert. Ez egy olyan gén, amely fékezi a testét az étrendi zsírok kezelésének képességén. Amikor egy McDonald hamburgert eszünk, közvetlenül étkezés után, a trigliceridszint kétszer-háromszorosára emelkedik. A testnek tisztáznia kell, hogy a zsír és az APOC3 fehérje valójában tompítja az Ön képességét, vagy fékezi a test képességét, hogy megtisztítsa.

Megállapítottuk, hogy az Egyesült Államokban 150-ből kb. 1-nél van kedvező mutáció, amely megszabadul az APOC3 két génkópiájának egyikétől. Ezek az egyének elveszítették a "rosszfiút" a vérükben, ezért alacsonyabb az egész életen át tartó trigliceridszintük, és kb. 40% -kal alacsonyabb a szívroham kockázata. Ez azonnal azt sugallta, hogy ha kifejleszti egy gyógyszert, amely megszabadult az APOC3-ról, csökkentheti a szívroham kockázatát.

Ennek a paradigmanak a másik legfontosabb jellemzője az olyan egyének megtalálása, akiknek hiányzik a gén mindkét példánya. Időnként "emberi knock-oknak" hívhatnák őket. Miért akarod tudni? Ha sétál valaki, akinek természetesen hiányzik a gén mindkét példánya, és egészségesek, akkor az azonnal azt mondja, hogy elég biztonságosan kezelhet valakit ennek a proteinnek az inhibitoraival, és nem lehet sok káros hatása. Ez nem teljes előrejelző, de nagyon közel áll.

Ezeket az embereket kerestük. Több mint 100 000 embert vizsgáltunk az európai származású Egyesült Államokban, és nem találtunk egyetlen embert sem, akinek nem volt mindkét APOC3 példánya. Kiderül, hogy vannak olyan emberek, akikben mindkét példány eltűnt, de ez az ingatlan inkább akkor fordul elő, ha a gyermek szülei szorosan rokonok egymással - például az unokatestvérek házassága. A világ egyes részein ez valójában meglehetősen gyakori. Ez nem tabu, mint az Egyesült Államokban. Pakisztán egy olyan ország, ahol a legtöbb házasságot kötnek szorosan rokon szülők. Vizsgáltunk egy Pakisztánban működő nyomozónál, egy munkatársnál, aki ott nagy szívroham-tanulmányt toborzott, és több mint 20 000 embernél végeztük az APOC3 szekvenálását. Négy egyént találtunk, akinek hiányzott a gén.

Dr Topol: Meglepő, hogy ezeknek az embereknek, először alacsony trigliceridszintekkel, szintén nem volt trigliceridszintje megemelve, amikor zsíros ételt fogyasztottak.

Dr. Kathiresan: Izgalmas . Ez egy kis halászfalu volt. Munkatársam, dán Saleheen, mobil teherautóm volt tanulmányok elvégzésére. Kimentek a halászati ​​faluba és toborozták azokat a családtagokat, akikben génmásolatok voltak, és azokat, akiknek mindkét példánya elment. Mindkét csoportnak zsíros kihívást adott, majd óránként 6 órán át vért vett. Az összes APOC3-ban szenvedő emberben a trigliceridszint emelkedett (mint te és nekem), de azokban az emberekben, akiknek nem volt génje, a trigliceridszintek egyáltalán nem mutatkoztak a zsíros étkezés után. Ez ad némi betekintést arról, hogy miért védik az embereket a szívrohamotól.

Hogyan csökkenti a trigliceridek számát?

Dr Topol: Érdekes, mert olyan sok tanulmány ellenére repül, ahol csökkentették a trigliceridszintet, és az eredmények nagyon csalódást okoztak - kevés klinikai hatás volt. De ez természetesen más cél.

Dr. Kathiresan: Ez a kérdés. Az évek során sok tanulmány történt (különösen a fibrátokkal és a halolajokkal). Véletlenszerűen ellenőrzött vizsgálatokban ez a két gyógyszer csökkentette a triglicerideket, de nem tudták bebizonyítani, hogy csökkentették a szívroham kockázatát. A kihívás az, hogy nem igazán tudjuk, hogy ezeknek a két gyógyszernek milyen molekuláris célpontjai vannak, és a triglicerid metabolizmus összetett. Elképzelheti a lehetőségeket - és valójában vannak olyan módok is -, amelyekkel csökkentheti a trigliceridszintet, de ellensúlyozhatja más rossz dolgokkal, ahol a nettó hatásnak nincs hatása a betegség kockázatára. A trigliceridek csökkentésének módja számít - talán valamivel kevésbé, mint az LDL esetében. Úgy tűnik, hogy szinte bármilyen módon csökkentheti az LDL-t (bár vannak kivételek is), megváltoztatja a szívbetegségek kockázatát. A trigliceridek esetében számít, hogyan csökkenti őket.

Látjuk, hogy számos gén van (APOC3 és néhány más) az úton, ahol természetesen előforduló genetikai variáció van, rámutatva, hogy ezek a gének képesek a trigliceridek szintjének csökkentésére, ha csökkenteni kívánja a szívroham kockázatát.

Dr Topol: Ez fenomenális. Amit itt látunk, az valóban megreped a nagy háromban: Lp (a), APOC3 (és más trigliceridek) és LDL. Látni fogjuk, hogy a lipid történet felerősödik. Még mindig lesz ez a másik …

Dr. Kathiresan: fennmaradó kockázat.

Dr Topol: Ez érdekes rejtély lesz.

Genetika és tájékozott szívápolás

Dr Topol: Hova mész tovább? Hogy fogod ezt tovább építeni? Ez a tudás alapja rendkívüli volt. Tíz évig dolgozol rajta. Mit tehetsz ennek kibővítéséhez most?

Dr. Kathiresan: A laboratórium az elmúlt 10 évben három elemen dolgozott: új gének felfedezése, működésük megértése, majd ezeket a leleteket lefordítva a szív ellátás javítása érdekében. A genomikát és az informált szívápolást kétféleképpen látom. Az egyik a genom alapján sokkal nagyobb kockázatnak kitett egyének azonosítása. Jelenleg nagyon jól vagyunk abban, és azt hiszem, hogy a következő 10 évben széles körben fogják felhasználni.

Ezután képesek leszünk egy olyan részhalmazot találni az élet korai szakaszában, a DNS-szekvenciájuk alapján, akiknek háromszor, négyszer vagy tízszer nagyobb a szívroham kockázata. Akkor felmerül a kérdés: mit csinálsz azokkal a betegekkel? Már megmutattuk az életmód és valószínűleg a sztatin értékét, de akkor a legfontosabb kérdés az, hogy mi más létezik? Kidolgozhatunk-e olyan gyógyszert a csúszásmentes térben, amely drámai előnyökkel járhat? Ezt látom a következő 10 évben.

Először a Twitter-en, majd a New York Times-on

Dr. Topol: Ez izgalmas lenne. Végül is odaérünk, amikor többet megtudunk.

Most nagy vagy a Twitteren.

Dr. Kathiresan: Nem nagyobb, mint te.

Dr Topol: Örülök, hogy követlek téged. Örülök, hogy követsz, mert az egyik kedvenc nevelőm. Sokat tanulhatunk a Twitterről. Mi tetszik benne? Természetesen néha tweetelt az Steelers-ről, de ha nem tweetelt az Steelers-ről vagy a politikáról, mit élvez a Twitter?

Dr. Kathiresan: Szeretem, amit mondtál. Minden nap valami újat tanulok a Twitteren. Ez egy kicsit kétélű kard. Mindannyian tudunk a közösségi médiáról; ez elég addiktív. Időnként rendkívüli időt töltöttem rá. Emellett sokat tanulok, és leginkább a tudományról szól. Olyan dolgokat, amelyeket nem láttam volna. A hírcsatornádban hihetetlenül sok információt továbbít napi szinten, és sok más vélemény is létezik. Most gyakran ez a hely az azonnali hírekhez, legyen szó tudományos vagy egyéb hírekről.

Jó példa: Néhány héttel ezelőtt bejelentették a PCSK9 antitest véletlenszerűen ellenőrzött vizsgálatának felső vonalát. Tudtam, hogy be fogják jelenteni őket, mert az Amgen délután 4-kor kiadja a piac bezárását, ezért várom.

Dr. Topol: Az első megjelenés a Twitteren lesz.

Dr. Kathiresan: Pontosan. Egy nappal később a The New York Times megjelenik.

Dr. Topol: A mezőnk pulzusa, ahogy mondod; a Twitter által a tudományban és az orvosbiológiában - a világunkban - elérhető információ rendkívül rendkívüli, és ugyanolyan meglepő, hogy sokkal több orvos és kutató nem használja fel.

Dr. Kathiresan: A legegészségesebb területek a genomika és a kardiovaszkuláris orvoslás. Óriási mennyiségű kardiológia található a Twitteren, és a genomika természetesen jóval megelőzi sok más területét.

Dr. Topol: Úgy tűnik. Ez a kedvenceim közül néhány.

Ez nagyon szórakoztató volt. Nem tudom elég mondani arról, hogy mennyit ért el ilyen rövid idő alatt a mező előrelépése érdekében. A [szívbetegség] még mindig ott van, mint a halál és a fogyatékosság első számú oka, és még hosszú utat kell megtennünk, bár a rák felzárkózik, és hamarosan előfordulhat, hogy azt megelőzi az Egyesült Államokban.

Nagyon köszönöm, hogy csatlakozott hozzánk. És köszönöm mindenkinek, hogy csatlakozott hozzánk ehhez a beszélgetéshez. Kicsit mélyen belement a szívkoszorúér betegség patofiziológiájába és genomikájába, de ez minden bizonnyal egy olyan terület, amelyre továbbra is építünk.

Kövesse Dr Kathiresan-t a Twitter @skathire-n és Dr. Topol @EricTopol-en