Anonim

Ezt az átiratot az érthetőség kedvéért szerkesztettük.

Caron Jacobson, MD, MMSc : Caron Jacobson vagyok, egyetemi adjunktus és a Dana-Farber rákos intézet immunrendszeri sejtterápiás programjának orvosi igazgatója. Ma csatlakozik hozzám Cathy Wu, az orvostudományi professzor, valamint a Dana-Farber őssejt-transzplantációs és sejtterápiás osztályának vezetője.

Cathy, a nemrégiben lezajlott American Society of Hematology éves ülésén vezette a génszerkesztő technológia szélességét és mélységét, a sejtterápiák meghajtására, a génszerkesztésre és a genetikailag öröklött betegségek genetikai terápiáira gondolkodott. Tudna-e adni némi hátteret arról, hogy mi a génszerkesztés, hogyan történik ez, és milyen módszerek vannak?

Catherine J. Wu, MD : A kezdetektől fogva, tudva, hogy ezeknek a betegségeknek alapvető DNS-rendellenességei vannak, mindig felmerült a kérdés, hogy helyesbíthető-e, és ha igen, hogyan? Javíthatjuk-e egy feltételt, vagy helyettesíthetünk valamit, amelynek nem szabad ott lennie? A vérzavarok általában mind a rosszindulatú, mind a nem rosszindulatúak valamilyen szinten "modellbetegségek" voltak, mert nagyon jól megértettük, hogy a változások mechanikusan és alapvetően okozzák őket. Példák a sirályos sejtes vérszegénység, valamint az alfa- és béta-talasémia. Nagyon izgalmas volt az elmúlt évtized során felismerni, hogy az alapvető elemek képesek arra, hogy nyomon kövessék a DNS meghatározott régióit, és irányítsák bizonyos nukleotidbázisok levágását vagy cseréjét, és ennek a korrekciónak vagy megváltoztassák azokat a géneket, amelyek szabályozhatják annak expresszióját. vidék.

Ez a technológia most már életkorúvá vált. Megvannak ezek az eszközök. Az egyik általános kategória a CRISPR szerkesztés, és a koncepció bebizonyításán túl sokféle CRISPR szerkesztési ízben áttértünk, amelyek mind a DNS, mind az RNS szintjén megtörténhetnek. Úgy működött a kutatási világban, ahol a felfedezés motorja volt, és a klinikai színtéren, ahol jelenleg vannak klinikai vizsgálatok és tesztek.

Jacobson : A CRISPR-et például baktériumokban fedezték fel. Ez egy bakteriális védekező mechanizmus a baktériumokat megfertőző egyéb kórokozók ellen, ami csodálatos. Tehát, amikor megpróbáltuk megérteni, hogy a baktériumok hogyan fejlődnek és megvédik magukat, azonosítottuk ezt az új rendszert, amelyet felhasználhatunk az emberi sejtekben.

Wu : Izgalmas történet arról, hogy néhány alapvető biológia, amelyet a növénybiológiából megtanultunk, közvetlen hatással van az emberi betegségek kezelésére.

Jacobson : Visszahoz minket azokhoz a dolgokhoz, amelyeket az iskolai biológia során megtanultunk. Mindez később sokkal nagyobb dolgokra vonatkozik.

Gene Editing Technologies

Jacobson : Beszéljünk a CRISPR-ről és néhány más génszerkesztő technológiáról. Hogyan használják ezeket az emberi terápiás vizsgálatokat ezen a ponton?

Wu : Jelenleg folynak a sarlósejtes betegség kezelésére irányuló vizsgálatok. Az egyik megközelítés egy olyan elem expressziójának megváltoztatása, amely szabályozza a hemoglobin F expresszióját. Nem a sarló mutációt helyesbíti, hanem inkább úgy változtatja meg a hemoglobin egyensúlyát, hogy a sarlósejtek megnyilvánulása már nem látható.

Jacobson : Akkor ismételt terápia? Vagy az őssejtet célozzák meg ebben az esetben? Hogyan gondolják ezt sarlósejtben?

Wu : Azt hiszem, hogy az őssejtekben van, aztán beültetik. A másik terület a CRISPR szerkesztése T-sejtekben CAR-T-sejt-terápia kezelésére rák kezelésére.

Jacobson : A CAR T-sejtek többsége, amelyet a klinikai fejlesztés során megfigyeltünk, a beteg saját T-sejtjeiből származik. Nincs kockázata a graft versus host betegségnek, mert genetikailag hasonlóak vagy azonosak a beteggel. De az emberek ezen túlmennek, és azon gondolkodnak, vajon használhatunk-e egészséges donor-T-sejteket. De ha megtartjuk ezt a T-sejt-receptort, akkor ezek a T-sejtek graft-versus-host betegséget okozhatnak. Számos vállalat különféle génszerkesztő technológiákat használ a T-sejt-receptor kiszabadításához.

Wu : A CAR T-sejtek egyik kihívása az, hogy miként lehet a gyártást ésszerűsíteni, hogy több beteget tudjunk kezelni. Az egyik irány a harmadik fél T-celláinak létrehozása. És ott, a szerkesztés nagyon hasznos abban a tekintetben, hogy megpróbáljuk beállítani a harmadik fél T-celláját úgy, hogy felhasználható legyen.

Jacobson : Vannak emberek, akik az autológ T-sejtek beállításához is használják őket, mert különböző immunmoduláló génekről tanulunk, amelyek befolyásolják a CAR T-sejtek hatékonyságát. Az emberek olyan dolgokat használnak, mint a CRISPR, hogy például a T-sejtek kimerülésének megakadályozására géneket ürítsenek ki.

Wu : Pontosan. Egyre többet tanulunk arról, hogy milyen összetevők szükségesek a CAR T-sejtterápia hatékony működéséhez. Ez maga a receptor szintjén van. Ez a moduláló molekulák szintjén és a különféle tulajdonságok expressziós szintjén szintén modulálja az aktivitást.

Jacobson : És még az emberkereskedelem, igaz? Ez segíthet nekünk a szilárd daganatokban való áttörésben, amely ezen a ponton az a fajta üvegmennyezet. Különböző cégek vannak hozzákapcsolva a génszerkesztés különböző módszereihez, például a TALEN, az ARCUS és a CRISPR. Van valamelyik folyamat a véleményed szerint eltérő?

Wu : Ez egy kalkulus, igaz? Ez a hasznos teher méretétől és a kézbesítés hatékonyságától függ. Attól függ, hogy melyik cellát szerkeszti. Mindezen tényezőket figyelembe kell venni, és minden technológiának vannak pluszai és mínuszai.

Génszerkesztés más betegségekhez

Jacobson : Ennek szerepe van-e a nem rosszindulatú, nem rákos, nem matematológiai betegségek kezelésében? Melyek közül lehet a következő a láthatáron?

Wu : A mutációkkal vagy megváltozásokkal kapcsolatos betegségek, amelyeknek esetleg van bizonyos vonalkorlátozott expressziója, valójában meglehetősen megváltoztathatók. Gondolható például a cisztás fibrózisra vagy a Huntington-kórra. Ezek mind vonzó lehetőségek a jövőben. Szükségünk van a koncepció első bizonyítékára. A hemoglobinopathiák ismét nagyszerű lépést jelentenek az ajtón, de a jövőben sokkal többre számíthatunk.

Jacobson : Ha valami olyanra gondol, mint a cisztás fibrózis vagy a Huntington-betegség, ugyanaz a koncepció? Ezek olyan betegségek, amelyekre az embrió fejlődésének befejezése után nehéz beavatkozni, mivel a károsodások egy része megtörtént. Van mód arra, hogy elég korán beavatkozzunk?

Wu : Fogalmi szempontból igen. Mint a fiatalabb betegeket érintő betegségek bármelyikében, többet kell megismernünk a biztonsági profilról. Erős vita folyik arról, hogy vannak-e a céltól eltérő hatások vagy sem. Még mindig egy fiatal technológia, különösen a klinikai vizsgálatok területén, tehát meg kell várnunk és tanulnunk kell.

Jacobson : Teljes értelme van. A CRISPR bekerült a médiába, amikor néhány bejelentés történt az embriók genetikai megváltoztatásáról ezen technológia felhasználásával, és a szabályozás iránti aggályokról. Bármi hozzáfűznivaló?

Wu : Ez egy bátor új világ. Szerintem ez egy nagyon impulzív pillanat volt. Mindig szem előtt kell tartanunk ezen új technológiák következményeit.

Jacobson : És globálisan kell gondolkodnunk, igaz? Mert az, amit egy országban szabályozhatunk, lehet, hogy nem ugyanaz, mint amit egy másik országban szabályozunk.

Nagyon informatív volt. Van még valami, amit szeretne, ha a közönség megismerné ezeket a génszerkesztő technológiákat és azok előtérbe helyezését?

Wu : Izgalmas. Tartsa nyitva a füleit és a szemét, mert nagyon optimista idő. A következő időben sok izgalmas fejleményt kell látnunk.

Caron Jacobson az orvos asszisztens professzora, valamint a Dana-Farber rákos intézet immunrendszeri sejtterápiás programjának orvosi igazgatója.

Cathy Wu az orvos professzora és a Dana-Farber őssejt-transzplantáció és celluláris terápiák osztályának vezetője.

Kövesse a Medscape-t a Facebook-on, a Twitter-en, az Instagram-on és a YouTube-on