Anonim

A kutatók a szinoviumot bányozzák fel a lehetséges kincs érdekében: robusztus markerekkel, hogy a precíziós gyógyszert a rheumatoid arthritis (RA) arénájába hozzák. Számos közelmúltbeli jelentés szerint a jelek az aranysztrájk felé mutatnak az ízületi szövetek biopsziáján keresztül.

"Nincs kétségem ezzel kapcsolatban - nagyon biztos vagyok abban, hogy ez a szövetbe jutás és a funkcionális genomika felhasználásának elképzelése segít betegeink rétegződésében, és prediktív modell lesz a betegek számára a terápia szempontjából" - mondta Harris R. Perlman, Egy PhD, a Mabel Greene Myers orvos professzora és a chicagói Northwestern University reumatológia osztályának vezetője mondta egy interjúban.

Dr. Perlman a REASON (Rheumatoid Arthritis Synovial Tissue Network) vizsgálat fő kutatója, és egy 2018-as jelentésben a hálózat azon erőfeszítéseiről, amelyek célja az Egyesült Államokban résztvevők ultrahang-vezérelt együttes biopsziás technikák képzése, valamint a szinoviális szöveti minták gyűjtése és elemzése. A hat résztvevő központ által benyújtott jelentéssel együtt ő és a kopogozók elmagyarázták, hogy a precíziós megközelítés miért nem hamarosan jön létre.

"Jelenleg az RA gondozásának standardja a biológiai terápia előírása egy költséges és időigényes kísérleti hiba- és hibafolyamat révén. Ezért nem lehet túlbecsülni egy biomarker hasznosságát annak meghatározására, hogy a beteg hogyan reagál egy adott terápiára, "írták (Arthritis Rheumatol. 2018 június; 70 [6]: 841-54).

Azóta, hogy a REASON jelentést közzétették, a nyomozók és mások - például az RA-ban és az Lupus Networkben működő Gyorsító Gyógyszerészeti Partnerségben (AMP) részt vevők - erőfeszítései az ilyen biomarkerek azonosítására továbbra is biztató eredményeket hoztak.

Valójában a 4. fázisú R4-RA (válasz, relapszus és reziduum a rituksimab-terápiára RA-s betegekben) vizsgálatból - az első randomizált, kontrollált, biopszia-vezérelt vizsgálatból RA-ban - 2019 novemberében számoltak be a az American Reumatológiai Főiskola. Az R4-RA bebizonyította, hogy a szinoviális szöveti biopsziában (STB) azonosított B-sejtes szegény RA-val rendelkező betegek jobban reagáltak a tocilizumabra (Actemra), mint a rituximabra (Rituxan), míg azok a betegek, akiknek ST-ben B-sejt-gazdag RA-ja nem volt, Constantino Pitzalis, Az MD, a londoni Queen Mary Egyetem Kísérleti Orvostudomány és Reumatológiai Központ vezetője elmondta, megjegyezve, hogy az eredményeknek "hatalmas következményei lehetnek" az RA kezelésére és az eredményekre.

Számos kezelés létezik a RA-nál, de hiányoznak a módszerek annak meghatározására, hogy melyik alkalmazandó egy adott beteg számára, és a reumatológia területe másoktól elmarad, mint például az onkológia, az individualizált gyógyászat klinikába vitele során - magyarázta.

A kiterjedt erőfeszítések ellenére a vérvizsgálat nem hozott olyan markereket, amelyek elegendőek az RA kezelés irányításához, és bár a synoviumot már régóta potenciálisan jobb információforrásnak tekintik a kezelés irányításához, tekintettel a RA által okozott károsodásra, a biopsziák általában csak artroszkópos vagy közös pótlási műtét súlyos betegségben szenvedő betegeknél, amely nem tükrözi a korai beavatkozásban részesülő betegek körét - magyarázta Dr. Perlman és munkatársai 2018. évi jelentésükben.

Az izom-csontrendszeri ultrahang (USA) technológia azonban drasztikusan haladt az elmúlt évtizedben, a reumatológusok rendelkezésére állnak és használják a klinikai gyakorlatban, és az Egyesült Államok által irányított közös biopsziákat a kutatás élvonalába helyezték. Az ilyen technikákat évek óta használják Európában, és ennek eredményeként egy széles körű irodalmi katalógus támogatja a megközelítés biztonságát, megvalósíthatóságát és tolerálhatóságát.

A Romao és társai által a közelmúltban végzett, Portugáliában végzett tanulmány például "rendkívül magas" betegtoleranciát mutatott (70%) 64 amerikai irányítású eljárással, beleértve 52 klinikai gyakorlatban és 12 kutatási célokra. Nincs jelentős káros esemény, és a biopszia hasznossága magas volt: 37% -uknak volt közvetlen diagnosztikai hatása, 100% -án és 95% -ánál pozitív és negatív-prediktív értéket jelentett a fertőzés. Ezenkívül a biopsziák 88% -ában kinyertük az ízületi szöveteket, és a minták 75% -ának mediánja osztályozható volt (Arthritis Care Res. 2019. augusztus 17. doi: 10.1002 / acr.24050).

Egy öt európai központban elvégzett 524 szinoviális biopsziát, köztük 402-et, amerikai irányítású tűbiopszia segítségével, 2018. évi vizsgálat mutatta be hasonlóképpen a biztonságot és a beteg tolerálhatóságát (RMD Open. 2018; 4 [2]: e000799. Doi: 10.1136 / mdopen-2018 -000.799).

Az európai munkára támaszkodva az északnyugati nyomozók elindították a REASON tanulmányt, összeállítva egyetemi reumatológiai csoportok konzorciumát az Egyesült Államokban, képzésben résztvevőket a minimálisan invazív amerikai irányítású közös biopsziás technikákkal kapcsolatban, valamint a résztvevők által benyújtott szinoviális szöveti minták gyűjtése és elemzése. központokban.

Az orvos, Laura B. Hughes, a Birminghami Alabama Egyetem professzora, valamint a REASON és az AMP egyik kutatója, egy interjúban elmondta, hogy a betegekkel kapcsolatos tapasztalata hasonló.

"Nagyon, nagyon jól tolerálták" - mondta a vizsgálatok során alkalmazott biopsziás eljárásról - és ez a szükséges idő és elkötelezettség ellenére hozzátette, magyarázva, hogy 12 mintát vesznek, amelyek mindegyikéhez külön injekció szükséges. több mint 30-45 perces látogatás.

"Nincsenek problémák, semmiféle komplikációnk" - mondta a nő, és kiemelte a beteg gondos kiválasztásának fontosságát is.

A betegek altruisták; Szeretnének részt venni a dolgok előmozdításában és a többi beteg segítésében, és több mint hajlandóak voltak a részvételre - jegyezte meg ő és Dr. Perlman.

Valójában a REASON tanulmány kutatói beszámoltak arról, hogy az Egyesült Államokban a reumatológusok által végzett STB teljesítménye kivitelezhető, és kiváló minőségű mintákat állít elő.

Ezenkívül az izolált RA szinoviális makrofágok transzkripciós profiljai, amelyeket a Hughes és mások a hálózatban benyújtott mintáiból azonosítottak, a betegek alpopulációját jellemezték, és hat új transzkripciós modult azonosítottak a betegség aktivitásával és terápiájával kapcsolatban, aláhúzva a RA precíziós gyógyszerkészletének potenciálját.

"Úgy gondoljuk, hogy a makrofágokban alkalmazott transzkripciós szignatúrák előrejelzik a reagálást a specifikus nembiológiai és / vagy biológiai terápiákra" - írták, hozzátéve, hogy a jövőbeli vizsgálatok során a szinoviális biopsziás mintákat hosszabb távon, a kezelés előtt és után a nagyobb kohortból kell begyűjteni. "

A folyamatban lévő Nemzeti Egészségügyi Intézetek által finanszírozott AMP-hálózat kutatás szintén szinoviális biopsziákat használ, de inkább a molekuláris utak azonosítására, a potenciális gyógyszerfejlesztésre összpontosítva.

Az AMP-kutatók 2019. évi jelentése ismertette az egysejtű transzkriptika és a tömeges citometria integrált alkalmazását, hogy felfedjék az RA szinoviában kiszélesedő sejtek állapotát és a gyulladásos mediátorok feltérképezését a forrás sejtpopulációikhoz, amelyek kulcsfontosságú mediátorok lehetnek az RA patogenezisében.

"Megfigyeltük a kemokinek (CXCL8, CXCL9 és CXCL13), a citokinek (IFNG és IL15), valamint a felszíni receptorok (PDGFRB és SMAMF7) fokozott szabályozását különálló immun- és sztóma sejtpopulációkban, potenciális új célokat sugalmazva" - írták (Nat Immunol. 2019. július; 20. [7]: 928-42).

Ezek a jelentések, valamint az elmúlt évtizedekben közzétett több ezer irat, amelyek leírják az ízületi szövetek fenotípusos és funkcionális rendellenességeit, amelyeket RA-s betegekből nyertek közös helyettesítő műtéten vagy utóbbi időben az STB-n keresztül a betegség korai szakaszában, rengeteg Az információ, MD, Helen Michelle McGettrick, egy szerkesztõszervezetben rámutatott az STB elemzésének arra a lehetõségére, hogy "felfedezzék a személyre szabott orvoslás rejtett titkait".

A kérdés azonban az, hogy közelebb hozták-e a teret ahhoz, hogy "ezt a felfedezési tudományt új biomarkerekké vagy gyógyszerekké alakítsák át a diagnózis vagy az előrejelzés javítása érdekében" - írta (Arthritis Res Ther. 2019; 21 [90]. Doi: 10.1186 / s13075 -019-1871-5).

"Négyzetünk három oldala van a helyén: a klinikai szakértelem, a technológia és a betegek hajlandósága" - mondta a nő, azzal érvelve, hogy a negyedik oldal "az STB kezelésének, értékelésének és értelmezésének szabványosítása".

Valójában a szerkesztőség a reumatizmus elleni Európai Liga szinovitisz tanulmányozó csoportja és az OMERACT szinoviális szöveti biopszia csoport közös konszenzusára összpontosított (Arthritis Res Ther. 2018; 20 [265]. Doi: 10.1186 / s13075-018-1762-1). .

A csoportok - a tagok felméréseire adott válaszok alapján - „konszenzusos elemzési készletet” javasoltak a szinoviális biopsziákhoz a klinikai gyakorlatban és a transzlációs kutatásokban történő felhasználáshoz, beleértve olyan kérdéseket, mint például a biopsziás mintavétel, a szövettani kritériumok és a biopsziás értelmezés. Munkájuk, Dr. McGettrick és maguk a szerzők szerint, előrelépést jelentettek, ám csak egy alapot teremtettek a szabványosítási kerethez.

A szinoviális kutatások egyik olyan speciális területe, amelyre a közelmúltban figyelmet fordítottak, és amely szemlélteti a szabványosítás szükségességét, a szinoviális B-sejtek szerepe az RA-ban. Az R4-RA kutatók a korai ízületi gyulladás kohortjával párhuzamosan azon munkálkodnak, hogy jobban meghatározzák a szinoviális B-sejtek kapcsolatát a klinikai RA-fenotípusokkal a különböző betegség stádiumokban és a gyógyszer-expozíciókat, mint a prediktív és prognosztikai biomarkerek potenciális forrását, valamint a az Arthritis & Rheumatology közzétételére elfogadott cikkben leírják a "robusztus szemikvantitatív szövettani B-sejt pontszámot, amely szorosan megismétli a B-sejtek számszerűsítését digitális vagy molekuláris elemzéssel".

329 beteg vizsgálatában kimutatták a folyamatban levő B-sejtes gazdag szinovitist, amely inkább elterjedt a már kialakult RA-ban szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak elégségesen a tumor nekrózis faktor gátló kezelésre, mint a korai RA-ban (47, 4% vs. 35%), de Úgy tűnik, hogy nem szokásos klinimetrikus értékeléssel (Arthritis Rheumatol. 2019. nov. 29. doi: 10.1002 / art.41184).

"Összességében tanulmányunk megerősíti a szinoviális B-sejtek relevanciáját a RA-ban, és arra utal, hogy a betegek B-sejtben gazdag / alacsony szegény besorolása hozzájárulhat a beteg rétegződéséhez" - fejezték be a következtetést.

Egy kapcsolt szerkesztőségben Dana E. Orange, MD és Laura T. Donlin, a New York-i Speciális Sebészeti Kórház PhD-je megjegyezte, hogy a RA-kezelési válasz előrejelzésekor a B-sejtek beszűrődési pontjainak értékével kapcsolatban korábban eltérő eredmények voltak. kapcsolódhat a szabványos pontozási rendszer hiányához (Arthritis Rheumatol. 2019. nov. 29. doi: 10.1002 / art.41185).

Ezek a feltáró eredmények együttesen "elősegítik a RA szinovium transzkripciós és sejtjellemzőinek megértését", írták, és arra a következtetésre jutottak, hogy a szinoviális értékelések beépítése a betegek klinikai kezelésébe "a következő lépés abban, hogy az orvosok felhatalmazást kapjanak a molekuláris előrehaladás alkalmazására. immunológia a kezelési döntések jobb testreszabása érdekében. "

Fontos cél az, hogy a reumatológusok képessé váljanak arra, hogy ügyesek legyenek a szinoviális biopsziák megszerzésében a klinikai gyakorlatban, hasonlóan ahhoz, ahogyan a gastroenterológusok szövetet kolonoszkópiával gyűjtenek biopsziához - mondta Dr. Pitzalis egy interjúban, amely az R4-RA előadását követte az ACR ülésen.

Dr. Hughes azt jósolja, hogy egy részhalmaz fel fogja venni a koncepciót, de nem minden reumatológus érdekli őket, és nem mindegyikük használja az izom-csontrendszeri amerikai gyakorlatot.

"Nagyon sok képzésre van szükség, van egy hitelesítő vizsga, és nem szükséges a reumatológia gyakorlásához, de nagyon sok a növekedés" - mondta, hangsúlyozva, hogy a képzést az ACR és más szervezetek, valamint az európaiak támogatják. jól ismeri az Egyesült Államok által irányított STB mentorként szolgált. "Ez egy szép együttműködés volt, és azt hiszem, hogy csak tovább fogja tolni a mezőt … valóban izgalmas - azt hiszem, hogy a szinoviális biopsziák sok információt fognak eredményezni, és remélhetőleg valóban segítenek a terápia megcélzásában és az új terápiás célok megtalálásában, amelyeket mi még arra sem gondoltam. "

Dr. Pitzalis azonban hangsúlyozta, hogy még sok tennivaló van.

"Fontos, hogy megértsük, hogy ez a korai adat, és nagyobb, célzott és biopsziás vezérelt kezelési klinikai vizsgálatok során érvényesítést igényel" - mondta az R4-RA eredményekről.

Ezek az erőfeszítések folyamatban vannak; például a REASON tanulmány halad előre, mivel nemrégiben elnyerték a Nemzeti Egészségügyi Kutatóintézet támogatását, mondja Dr. Perlman, elmagyarázva, hogy a legújabb cél annak meghatározása, hogy a kutatók által eddig azonosított transzkripciós modulok prediktívak-e kezelési válasz.

Arra számít, hogy jelentést fog tenni az ACR 2020 eredményeiről, és megjegyezte, hogy az előzetes eredmények arra utalnak, hogy "4 héten keresztül meg tudjuk mondani, hogy mely betegek reagálnak vagy sem."

Dr. Pitzalis és kollégái szintén a „következő kísérleti sorozaton” dolgoznak, amelyek biopsziákat használnak a kezelés elosztásához (B-sejt-szegény betegek egy gyógyszert kapnak, B-sejt-gazdag betegek egy, például egy), és ő, szintén azt várja, hogy további adatokkal rendelkezzen az ACR 2020 rendezvényen.

"Ha bizonyítani akarjuk a klinikai hasznosságot, azt hiszem, a reumatológia készen áll arra, hogy ezt a módszertant a klinikai gyakorlatban is megvalósítsa" - mondta.

A cikkhez megkérdezett szerzők arról számoltak be, hogy nem rendelkeznek releváns pénzügyi információkkal.

Ez a cikk eredetileg az MDedge.com oldalon jelent meg.