Anonim

Dallas, TX - Két apró, randomizált vizsgálat növeli a megfigyelési és mechanisztikus bizonyítékokat a szildenafil és esetleg más 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) inhibitorok hozzáadása mellett a szokásos gyógyszeres kezelésbe szívelégtelenségben szenvedő betegekben [1] [2]. .

Mindkét placebo-kontrollos vizsgálat konzisztens volt egymással abban, hogy arra utalnak, hogy a dilatált cardiomyopathiában szenvedő „kertes változatosságú” szívelégtelenségben szenvedő betegek, akik PDE-5 gátlót szednek más HF gyógyszereik mellett, kevesebb légzési nehézséggel és szignifikánsan jobb testmozgási teljesítménygel mérhetők többféleképpen, Dr. David A Kass (Johns Hopkins Egyetem, Baltimore, MD), akit egyik vizsgálatban sem vett részt, megfigyelték a szívvezetéket .

Az oxigénfelvétel a testmozgás csúcsán (VO 2 csúcs) a háromszor napi szildenafil havonta nőtt mindkét vizsgálatban, amelyben szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegeket vették fel, és a tüdő-artériás nyomás és az egyéb hemodinamikai intézkedések várhatóan javultak.

Dr Gregory D Lewis (Massachusetts Általános Kórház, Boston) és a HF szekunder, 34 pulmonalis hypertoniában szenvedő beteg 12 hetes nyomon követése során a PDE-5 gátlót szedőket is látta. szignifikánsan jobban teljesítenek a hat perces sétán, és magasabb pontszámot érnek el az életminőség mérésein, mint a kiindulási helyzetben voltak [1] .

"Az orális PDE-5 gátlással történő hosszú távú kezelés egy új, jól tolerálható módszer a szelektív pulmonális vazodilatáció elérésére szívelégtelenségben és pulmonális hipertóniában szenvedő betegekben" - írta Lewis et al. A Circulation 2007. október 2-i számában. "A PDE-5 gátlása fontos kiegészítő kezelést jelenthet a szekunder pulmonális hipertóniával komplikált szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, ha a vizsgálatunkban megfigyelt kedvező hatásokat nagyobb klinikai vizsgálatok igazolják."

Érrendszeri hatások a tüdő artérián kívül

Dr. Marco Guazzi (San Paolo Kórház, Milánó, Olaszország) és munkatársai hat hónapos, 46 betegből álló tanulmányukban, amelyet a Kardiológiai Amerikai Kollégium folyóiratának 2007. november 27-i számában jelentettek meg, megfigyelték a szildenafillal kapcsolatos bizonyítékokat. az endoteliális funkció javulása nemcsak a tüdő artériában, hanem a szisztémás érrendszerben is.

Különösen figyelemre méltó volt a VO 2 csúcs megfigyelt növekedése, "amely nem sok szív-elégtelenség terápiája szörnyen sikeres volt a fiatalkorban". "A krónikus szívelégtelenség terápiájában, akár béta-blokkolókban, akár ACE-gátlókban, szerencsés vagy, ha kb. 2 ponttal [ml / kg / perc] növekszik. És ebben a tanulmányban egy óriási 4 ponttal nőtt .”

A testgyakorlás "jelentős javulása" arra utal, hogy a VO 2 csúcs potenciálisan "fontos új célpontja lehet" a kezelésnek - mondta Kass. "A [Sildenafil] nem egészen ugyanúgy működik, mint az ACE-gátlók, inkább a pulmonálisan szelektív. Más gyógyszerekkel javítottuk az endoteliális funkciókat is, és valószínűleg mindezen felül, mivel ezeket a betegeket standard terápiával, a szildenafil kezelte. úgy tűnik, hogy kicsit többet tesz, és azt gondolnád, hogy az emberek profitálnak belőle. "

A Guazzi és munkatársai által végzett vizsgálatban a 23 beteg, akik napi háromszor 50 mg szildenafilszedést kaptak, szignifikáns javulást mutatott a tüdő-artériás nyomás, az endothel funkció, a testgyakoriság és a szellőzés hatékonyságában, ideértve a VO 2 csúcsot is, háromnál többet hónap (p <0, 01 minden intézkedésnél). Hasonlóképpen jelentős javulást értek el a szubjektíven mért érzelmi életminőség és a "lélegzettség" szempontjából.

A hemodinamika, az endoteliális és a pulmonális funkció, valamint az életminőség kiválasztott mérései olyan betegek körében, akik napi háromszor, 50 mg szildenafil hat hónap alatt

Paraméterkiindulási3 hónap6 hónap
Szisztolés PA nyomás (Hgmm)33.725.223.9
Brachialis artériás FMD (%)8.513.414.2
Csúcs VO 2 (ml / kg / perc)14.818.518.7
Légzésmentesség (pontszám)23.616.617.2
PA = tüdő artéria; FMD = flow-mediated dilatatio Minden változás a kiindulási értéktől 3 hónapig és az alapvonaltól 6 hónapig, p <0, 01; az összes változás 3–6 hónapig nem jelentéktelen

A placebóval kezelt 23 beteg között nem figyeltek meg ilyen változásokat; A randomizált terápiát kettős-vak módon adták be, és a szokásos szívelégtelenség-gyógyszerek mellett adták a betegeket, akiket ápoló orvosuk írt fel.

A betegek mindegyike 65 évnél fiatalabb és stabil NYHA 2. vagy 3. osztályú szívelégtelenségben szenvedő férfi volt, LVEF-értéke <45%, akik edzés közben tüneteket tapasztaltak. A jelenlegi dohányzókat és sztatinokat, antioxidáns vitaminokat vagy egyéb endothel funkciót befolyásoló gyógyszereket szedő betegeket kizártuk.

Noha a tüdő-artériás szisztolés nyomás nem volt belefoglalva a Guazzi et al. Alkalmassági követelményeibe, a kiindulási állapotban az aktív terápiás csoportban átlagosan csaknem 34 mm Hg, a kontroll csoportban pedig közel 32 mm Hg volt. Kass azonban azt mondta, hogy szerinte a bizonyítékok arra utalnak, hogy a PDE-5 inhibitorok szívelégtelenségben is működhetnek, még akkor is, ha a tüdő-artériás nyomás nem emelkedett.

Dr. Marc J Semigran (Massachusetts Általános Kórház, Boston), a Lewis és társai beszámolójának vezető társa azt mondta a szívvezetéknek, hogy a 25 mm Hg-nél nagyobb alapszintű pulmonális artériás nyomás belépési követelmény, és hogy az ilyen tüdő-artériás nyomás valószínűleg egy a szívelégtelenségben szenvedő betegek becslések szerint 40-50% -a.

A funkcionális és az életminőség javítása

A Lewis és munkatársai vizsgálatában az ilyen szekunder pulmonális hipertóniában szenvedő NYHA 2-3-as osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeket kettős vak módszerrel egyenletesen randomizálták, hogy szildenafil vagy placebo részesüljenek 12 héten át. Az aktív hatóanyagot naponta háromszor 25 mg-mal kezdték, és tolerálva, kéthetente, napi háromszor 75 mg-ra növelte; a betegek átlagosan napi háromszor 49 mg-ot szedtek a vizsgálat végére.

A VO 2 csúcspontja a 12. héten, az elsődleges végpont, szignifikánsan emelkedett a sildenafil csoportban a kiindulási értékhez képest, és összehasonlítva a VO 2 átlagos változásával a kontrollok között (p = 0, 02 mindkét összehasonlításnál). A szildenafil szintén a pulmonalis érrendszeri ellenállás (p <0, 05) és a szívteljesítmény terhelés (p <0, 05) és a testmozgás során fellépő stroke-mennyiségének (p = 0, 03) szignifikáns javulásával társult a placebóval összehasonlítva.

A hemodinamika, valamint az endoteliális és a pulmonális funkció kiválasztott mérései 17 beteg között, akik hetennafilt kapnak napi 12 héten keresztül

Paraméterkiindulási12 hétp
Csúcs VO 2 * (ml / kg / perc)12.213.90, 02
Légmennyiség az edzésnél (ml)63700.03
PVR nyugalomban (dyne-s / cm 5 )3402800, 02
PVR edzés közben (dyne-s / cm 5 )2501800, 008
* Elsődleges végpont PVR = pulmonalis érrendszeri ellenállás

A szildenafilszedő betegek szintén 12 hetente 62 méterrel megnövelték a hat perces sétát a kiindulási értékhez képest (p = 0, 004), és átlagosan 29 méterrel meghaladták a placebo csoportot (p = 0, 047). Pontozásuk a Minnesota Living With Heart Failure kérdőívben 13 és 16 ponttal átlagosan javult hat és 12 hét alatt; A kontrollcsoport pontszáma nem változott.

Lewis és munkatársai szerint a vizsgálatban részt vevő betegek egyike kivételével a 12 hét befejezése után nyílt formában kezdték vagy folytattak a szildenafil alkalmazását. A korábban aktív terápiában részt vevő és hat hónapos utánkövetést elvégző 13 közül az átlagos hat perces sétával elért távolság még 96 m-rel meghaladta (p = 0, 007), "jelezve, hogy a szildenafil terápia során a testmozgás folyamatosan javult, " ők írnak.

A további vizsgálatok kilátásai

A Guazzi és társai jelentését kísérő szerkesztőségben Dr. Steven R Goldsmith (Minnesota Egyetem, Minneapolis) a minőségének megkérdőjelezése nélkül állítja, hogy a tanulmány nem bizonyította meggyőzően, hogy a PDE-5 gátlásának nagyobb mértékű vizsgálata indokolt a szívelégtelenségben. -Megemlítve többek között a szildenafil hatásmechanizmusainak hiányát és a szívfájdalomban fellépő egyéb foszfodiészterázt elnyomó szerek, nevezetesen a PDE-3-gátló milrinon veszélyeit.

"Nemcsak arra, hogy emlékezzünk korábbi történelemünkre más szerekkel, amelyek gátolják a foszfodiészterázt krónikus szisztolés szívelégtelenségben, hanem elkerüljük a korábbi hibák megismétlését" - írja Goldsmith. "Úgy gondolom, hogy mindent meg kell tennünk, mielőtt szélesebb körű szisztolés szívelégtelenséggel kapcsolatos kísérleteket kezdnénk ezen érdekes és potenciálisan hasznos vegyületekkel."

A szildenafil nagyobb vizsgálata, bár nem "szisztolés" szívelégtelenségben, és hiányzik a teljes körű kimenetelű tanulmánytól, közelgőnek tűnik. A Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatásával a placebó-kontrollált, randomizált, foszfodiészteráz-5 gátlást a diasztolés szívelégtelenség klinikai állapotának és testmozgási képességének javítása érdekében (RELAX) a tervek szerint 2008 elején indítják, és várhatóan 190 szívelégtelenségben szenvedő beteget vesz fel. és megőrzött LV funkció, Dr. Margaret Redfield (Mayo Clinic, Rochester, MN), az egyik vezető kutató szerint. A szívvezetés szerint az elsődleges végpont a VO 2 csúcsváltozása 24 hét alatt, ám a szekunder és harmadlagos végpontok sokasága más funkcionális intézkedéseket fog feltárni; klinikai, vese- és neuroendokrin hatások; és a szívszerkezet változásai.

A cikk szerint "Semigran szponzorált kutatási megállapodást kötött a Pfizerrel, és az INO Therapeutics tudományos tanácsadó testületében szolgál."