Anonim

Szerkesztő megjegyzés : A 30 plusz éves karrierje során George Church nem csak egy, hanem több átalakító terület volt az úttörője az orvostudományban, beleértve a genomi szekvenálást, a szintetikus biológiát és a legutóbb a genomtervezést. Ebben az egy-egyben, a Medscape főszerkesztője, Eric Topol dr. Church-el beszélt számos kutatási érdeklődéséről, a CRISPR génszerkesztés ígéretéről és vitáiról, és arról, hogy soha nem fog unatkozni.

A lemorzsolódástól a Harvardi tudós-mérnökig

Eric J. Topol, MD : Helló. Ez a Medscape egy-egy. Eric Topol vagyok, a Medscape főszerkesztője. Örülök, hogy velem van George Church, a világ egyik legjelentősebb tudósa, mérnöke és genetikusa, és minden bizonnyal az egyik legérdekesebb ember az egész orvostudományban. George egy professzor a Harvardon, ahol óriási munkát végzett.

Lehet, hogy az orvosi közösség tagjai nem ismerik az Ön hátterét. Duke-ban voltál, és 2 év alatt vegyes diplomát kapott állattan és kémia területén. És akkor történt valami a posztdoktori munkája során, amikor valaki azt mondta neked: "Felejtsd el."

George Church, PhD : PhD során elhagytam, és Walter Gilbert mellett PhD-re kellett mennem egy alacsonyabb egyetemre, a Harvardra.

Dr Topol : Akkor a San Francisco-i Kaliforniai Egyetemen voltál egy szakaszon?

Dr Church : Igen, Gail Martin-nal dolgoztam az embrionális őssejteken, majd 1986-ban visszatértem Harvardba.

Dr. Topol : kibővítette lehetőségeit. El tudnál mondani a Wyss Intézetről [Harvardon]?

Dr Church : A Wyss Intézet a biológiailag ihlette mérnökökről szól. Alapvetően innovatív és inkubátor a vállalatok számára történő fordításhoz.

Dr Topol : Szeretne inkább mérnökként vagy tudósként ismeretesnek lenni?

Dr Church : Átfedésben vagyok az alaptudománytól kezdve a dolgok társadalmi helyzetbe helyezéséig.

Dr Topol : Sok különböző dolgot tettél karriered folyamán - kezdve a genom szekvenálásáig és a sok ezzel összefüggésben lévő társaság részvételéig, a szintetikus biológiáig. Írta az egyik legkülönlegesebb könyvet, a Regenesis. A könyvnek különlegessége volt, 70 milliárd példányban.

Dr Church : Ez egy kísérlet volt, amit saját kezemmel végeztem. Számítógépes programmal fordítottam le a könyvet DNS-re. Aztán 70 milliárd példányt készítettem belőle, ami több volt, mint az idők 100 legnépszerűbb könyve. Aztán elolvastam a következő generációs szekvenálással. És ez most már saját életét vette fel. Valódi iparává válik.

Dr Topol : Gondolja-e, hogy az adatok tárolása a DNS-ben valóban elkezdi az utat?

Dr Church : Igen. A Technicolor támogatást kapott, és kódoltunk néhány archív filmfelvételt. Ez egy nagyon különleges alkalmazás - információ archiválása. Nagyon nehéz feladat ezt hosszú időn keresztül megváltoztatott szabványokkal és megalázó médiumokkal megtenni. A DNS hihetetlen eredménye 700 000 év, különösen jó technológia nélkül. És nincs olyan meghajtó, amely még ebben a bajnokságban elég. Ez milliószor kisebb, mint bármely más média.

Dr. Topol : Lehet, hogy van jövő is, és még valószínűbb, hogy mióta részt vettél.

Visszahozza a gyapjas mamutot

Dr. Topol : Mi a helyzet a kipusztulási munkával, amelyet éppen végeztek, ahol megpróbálsz visszahozni a kihalt állatokat?

Dr Church : Egyre inkább úgy tekintik, mint a jelenlegi ökoszisztémák környezeti ökológiai védelmét. Mint kiderült, vannak olyan kulcsfajok, amelyek néha hiányoznak. Ez egyértelműen igaz a tundrára, amely a világ egyik legnagyobb ökoszisztémája, Szibériában és Kanadában. Ugyanakkor az ázsiai elefántok veszélyben vannak. Az ötlet az, hogy meghosszabbítsák tartományukat a legközelebbi rokonukra, azaz a mamutra. Előfordul, hogy nagyon kiváló minőségű DNS-szekvenciák vannak erre a kihalt fajra. Alapvetően megpróbálunk hidegálló ázsiai elefántokat készíteni, hogy megmentsük ezt a fajt, és megtakarítsuk a tundrában reteszelt szénet.

Dr Topol : Ez lehetséges?

Dr Church : Idegen dolgokat tapasztaltunk. Valójában szereti a hideget. A hóban játszanak. Csak nulláról mínusz 40-re állítja őket.

Dr Topol : Ez egy mellékprojekt?

Dr Church : Ez egy mellékprojekt. Megfelelően finanszírozott, de fő feladatunk az emberi betegségek kezelésének megtalálása.

Dr Topol : Igen, menjünk bele. De Ön egy csomó projektben vesz részt - sok stimulációra van szüksége! Nem tudom elképzelni, hogy valami unatkozni fogsz.

Dr Church : Nem, határozottan nem.

Dr Topol : Tehát hány ember dolgozik az egyházi laboratóriumban?

Dr Church : Jelenleg mintegy 100 van.

CRISPR: Ígéretét és ellentmondásait

Dr. Topol : Ez nem csak az egyetlen terület, de jelenleg jelentős erőfeszítésekkel jár - a genomszerkesztés. A CRISPR forradalom meglepetéssel vitt minket. Ön és én közel azonos korúak vagyunk, és az Asilomar konferencián éltek [a rekombináns DNS-ről]. Mi volt a nagy vita az 1970-es években?

Dr Church : Akkoriban az az ellentmondás volt, hogy véletlenül problémát okozhatunk - például egy Se40 rákgént bejuttatva egy E coli vektorba, egy bélbaktériumba, és véletlenül vastagbélrákot okozva. E félelmek egyike sem valósult meg, ám ezeket olyan félelmekkel kombinálták, amelyek az in vitro megtermékenyítés kezdete óta, ugyanabban az időben voltak. Még akkor is, ha nem tévedtünk el, elindulhatunk, és leértékelhetjük az életet vagy valamit, ami szintén még nem történt meg. Most, hogy valóban hatékony módszerekkel rendelkezünk az emberi sejtek tervezésében, ezek a kérdések ismét felmerültek.

Dr Topol : Visszatérjünk az elmúlt évekre, amikor a genomszerkesztés középpontjába került. Ebben főnök voltál. Azoknak, akik nem kezdik el a teljes kezdeményezést, mutassa be a CRISPR miért olyan nagy ügyet?

Dr. Church : A mi csoportunk és mások körülbelül tíz különféle módszert alkalmaztak a genomszerkesztés elvégzésére, mióta 1986-ban elkezdtem laboratóriumomat. Ez az első technika, amely minden fajnál jól működik. Vannak olyanok, amelyek jól működnek az E coli-ban, de emberekben nem működnek. Vannak mások is, akik emberekben dolgoznak, de nagyon nehéz újjáépíteni egy új gént. Ez a legegyszerűbb. 60 dollárért megszerezhet egy készletet nonprofit szervezettől, és egy rendszeres mikrobiológiai laboratóriummal együtt Ön is készen áll és fut. Minden szervezetet kipróbáltunk, és működik. Ez elsősorban tudományos izgalom. Amikor eljut a gyógyászatra, ahol fél milliárd dollárt fog költeni klinikai vizsgálatokra, nem hiszem, hogy ez olyan jelentős. De akkor jön a második szolgáltatás, amely nem csupán a könnyű használat, hanem a szerkesztés hatékonysága.

Dr. Topol : Ez pontosan pontosság - ha ki akar venni egy "A" -ot, és odamenni. Nem szeretne céltól eltérő hatásokat, mert ezek káros következményekkel járhatnak. Tehát milyen jók vagyunk a precíziós szerkesztésen?

Dr Church : Egyenesen a dobozból, egy jó számítógépes programmal, amely megjósolja, hogy a szerkesztést mikor kell elvégezni, a spontán mutációs aránynál alacsonyabb hibaarányt érhet el, ami azt jelenti, hogy a csak a levegőbe ütő cucc rosszabb. Körülbelül hat új technológia létezik a szerkesztési hibaarány javítására, és nehéz megmondani, miért van, ha már a spontán mutációs arány alatt vagyunk. De ezek egy további tényező az 1000-nél. Ha egy klónos sejtvonalból, például egy őssejtvonalból készül, és a klónt jellemzi, akkor ez egy további 1 millió tényező. Tehát sok nagyságrendű voltunk. Ez nem azt jelenti, hogy valami nem menhet rosszul, de valószínűleg rendszerbiológiai hiba lesz, nem célzott DNS helyett. Ez az én jóslatom.

Dr Topol : Szóval úgy gondolja, hogy valószínűtlen annak esélye, hogy évekkel később egy negatív következményei legyenek, mint például a rák?

Dr Church : Mindaddig, amíg a bevált gyakorlatokat alkalmazza, meg kell találnia egy daganatszupresszor gént, ami azt jelenti, hogy ott kell lennie célpontjainak. Mivel mindezt előzetesen kipróbálhatja, nem valószínű, hogy el fogsz menni a célponttól. De vannak rendszerbiológiai kérdések. Ha bármilyen mechanizmussal, drogokkal vagy génterápiával megváltoztat egy dolgot, akkor másodlagos hatást kap, amelynek semmi köze nincs a DNS-hez.

Dr. Topol : Bonyolult.

Dr. Church : Erre kell emlékeztetnünk magunkat, és ezért végezzük el a klinikai vizsgálatokat.

Az embriók génszerkesztése

Dr. Topol : A klinikai vizsgálatokról szólva, a genom szerkesztésében rengeteg ritka betegség van, és vannak olyanok is, amelyek nem olyan ritkák, mint például a hemofília és sarlósejtes betegségek. Jó ezeket bevonni a klinikai vizsgálatokba?

Dr Church : Általában 2000 klinikai vizsgálat van a génterápiával kapcsolatban. Eddig csak egy apró részhalmaz van génszerkesztésben. De 2017-ben megkezdjük az első CRISPR-vizsgálatok folyamatát. És ez felrobbant, hogy legalább olyan nagy legyen, mint a génterápia többi része. Néhányuk még gyakoribb, mint a hemofília és sarlósejtes betegség - vannak fertőző betegségek, HIV és rák. Már vannak klinikai vizsgálatok a daganatellenes terápia univerzális CAR T-sejtjein.

Dr Topol : Volt egy csecsemő, akit T-sejt manipulációval mentettünk meg a TALEN-ekkel [transzkripciós aktivátorszerű effektor nukleázok] végzett szerkesztéssel; ez volt az első alkalom, hogy egy ember életét megmentették a génszerkesztés révén, bár ex vivo volt.

Most sok vita folyik a CRISPR-szel. Körülbelül a következő évben kezdődő klinikai vizsgálatok helyett a vita tárgya az embrió szerkesztése.

Dr Church : Feltételezem, hogy ez is klinikai vizsgálat lesz.

Dr Topol : Igen, de ez különbözik az emberektől, akiknek állapota van - ez a születendő. Sok etikai kérdés merült fel. Mi a véleményed erről?

Dr Church : Egyre inkább összekeverik a klinikai vizsgálatot, valamint a biztonság- és hatékonysági teszteket, amelyek az összes új technológiával kapcsolatban vannak, attól tartva, hogy valamilyen módon alkalmazzák azt, ami valószínűleg nem tartozik az első olyan dolgok közé, amelyekre alkalmazzák. Például, ha korlátozódik egy olyan nagyon súlyos genetikai betegség visszafordítása, mint a Tay-Sachs, egy normál DNS-variánsra - például a férfi spermában -, akkor nem kockáztatja az embriókat. Valójában megmentheti az embriókat, mert az alternatíva általában a terhesség megszüntetése.

Ezt a forgatókönyvet nem sokat vitatták meg. Az emberek általában egy olyan forgatókönyvre ugornak, amely 50 év elteltével túlságosan zseniális csecsemőket készítünk. Meg kell vizsgálnunk, mi a valószínű orvosi út. Nagyon nehéz lenne megtagadni a szülőktől az abortusz elkerülésének és a nem Tay-Sach családnak a lehetőségét.

Dr. Topol : Az Egyesült Királyságban tovább haladnak ezzel, legalább kutatással. Hol áll az Egyesült Államokban? Betiltották?

Dr Church : Kínában, az Egyesült Államokban, az Egyesült Királyságban és számos helyen legális. Csak arra van szükség, hogy ezeknek a helyeknek magánfinanszírozásra van szüksége.

Dr Topol : Erre gondoltam - ezt a kormány, a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) nem támogatja itt, az Egyesült Államokban.

Dr Church : Ez különbözik a tilalomtól. Például az embrionális őssejtkutatást a kormány nem támogatta, ám gazdasági szempontból felrobbant Kaliforniában, Massachusettsben és néhány más helyen, ahol 3 milliárd dollárt költöttek rá. Ez nagyon messze a támogatástól. Valójában annak nem kívánt ellentétes következménye lehet, hogy ha az NIH nem támogatja, akkor magántulajdonban fogja támogatni.

CRISPR szabadalmi vita

Dr Topol : Előfordulhat, hogy gyorsabban mozog, és még több finanszírozást kaphat. Vitatott azonban, hogy az embereket aggódó módon lehetne használni. Egy másik vita az egész szabadalmi vita volt, amely valószínűleg figyelemelterelés. De sok médialeírást kapott. Mi a véleménye erről?

Dr Church : Nem hiszem, hogy ez inkább figyelemelterelés, mint az emberi genom szekvenálására irányuló verseny. Ha ez az, ami felhívja az emberek figyelmét, akkor végül az emberek némi figyelmet fordítanak a tudományra, bár nem a kívánt módon. Szerencsére nem veszek részt közvetlenül a szabadalmi vitában, mert a CRISPR-re vonatkozó szabadalmaink nem vitatottak.

Dr Topol : Együttműködtek már Jennifer Doudna-val és a Berkeley csoporttal?

Dr Church : Vele dolgoztam. Nem dolgoztunk együtt papírt. Rengeteg papírt készítettem Feng Zhang-nal. Nem veszek részt. Szeretem mindkét oldalt.

Dr. Topol : Mit gondolsz Eric Lander "A CRISPR hősei" c. Cellájában [1] néhány héttel ezelőtt?

Dr Church : Kínáltam, hogy előzetesen átdolgozzam neki, de csak néhány órát adott nekem, mielőtt megjelenik. Jó ötlet volt hitelt adni, de mások némi elfogultságot tapasztaltak, és végül nem sok hitelt adtak azoknak a fiataloknak, akik a munkát ténylegesen elvégezték. Ez volt az egyik legfontosabb kritikám. Ha hitelt kíván adni, add oda Luhan Yangnek, Prashant Mali-nak, Le Congnek és így tovább.

A következő nagy nyomás

Dr Topol : Ön szerint a genomszerkesztés a legnagyobb dolog, ami az orvostudományban történt évtizedek óta?

Dr Church : Nem kell mondanom, mert mások mondták. Azt mondom, várj csak. Három másik technológiánk van, amelyek nem tesznek kettős szálú szünetet. A kettős szálú törések egyik problémája az, hogy egy nem-homológ végösszekapcsolásnak nevezett mellékreakció, amely nem pontos szerkesztés. Nagyon pontatlan a szerkesztés. Bármelyik módszer, amelyet könnyen átprogramozhatnak kettős szálú szünetek nélkül, még jobb lenne.

Dr. Topol : Még a ma is létező technológiával, tavaly közzétette [2], hogy egyszerre 60 gént szerkeszthet, és visszahozta a xenotranszplantátumok gondolatát.

Dr Church : Igen, ez igaz. Lehet, hogy magam előtt haladok. Ünnepelnünk kell ott, ahol vagyunk. De még a CRISPR esetében is ijesztőnek tűnt egyszerre egy vagy több gén megváltoztatása. Vettünk 62 endogén retrovírust, amelyek alapvetően 15 évvel ezelőtt hátráltattak egy milliárd dolláros befektetést a sertésekből az emberekre történő átültetés iránti elkötelezettségben, ami nagyon ígéretes irány volt. A CRISPR segítségével 14 nap alatt meg tudjuk csinálni.

Dr. Topol : Az a gondolat, hogy a genomszerkesztéssel meg tudnánk foglalkozni a donorok és szervek transzplantációs tömeges problémájával, valóban feltűnő. Hová mész tovább? Olyan sokat tettél. Mi lesz a nagy nyomás az elkövetkező években?

Dr Church : A CRISPR-vel a vadon élő fajokat tervezzük, mert egészségügyi problémáink hatalmas töredékét rágcsálók és rovarok átvivők okozzák - Lyme-kór, Zika, malária és így tovább. De a következő dolog a BRAIN (Agykutatás az innovatív neurotechnológiák fejlesztése révén) kezdeményezésével kapcsolatos. Csodálatos intelligenciafejlesztési kutatási projektek tevékenységünk (IARPA) finanszírozással rendelkezik az agyi tevékenységi térkép összekapcsolásához az összekötőelemmel a szinapszis felbontási szintjén, és ezt vizuális gépi tanulási algoritmusokká alakítottuk, amely az Internet gyilkos alkalmazása, ahol van. vezetés nélküli autók, a Google képek felismerése és így tovább. Ez messze elmarad attól, ahol kell lennie, mivel nincs ismerete az emlősök látókéregének működéséről.

Dr Topol : A BRAIN kezdeményezésre gyakorolt ​​hatása nagyon jelentős lesz. Fantasztikus, hogy mindezeket a különféle alapokat lefedted, és mindegyikben jelentős lendületet adsz. Arra ad okot, hogy sokkal többet lehet elérni.

Ez fantasztikus volt. Ha van egy érdekes ember az egész orvostudományban, akkor te vagy az.

Szeretném, ha órákig volna beszélgetni, hogy a Medscape közönség többet hallhasson a gondolataidról és arról, hogy Ön mit gondol majd a jövő irányában. De nagyon köszönöm, hogy csatlakozott hozzánk.

Nagyon köszönöm mindenkinek a Medscape-n. Folytatjuk az orvostudomány világának legérdekesebb embereinek magával hozását, és ezt George George Church minden bizonnyal teljesíti. Köszönöm.