Anonim

Most értünk el egy figyelemre méltó évtized előrehaladást, amely átalakította a tüdődaganat kezelésének - sőt, még a mi nézetének - módját is.

Visszatekerés 10 évre: A 2010-es belépéskor a metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek (NSCLC) medián túlélése szinte minden vizsgálatban körülbelül egy évig tartott. Csak egy célzott mutáció volt, EGFR - egy, a kereskedelemben kapható, célzott terápiával megvalósítható, végrehajtható vezető mutáció egyetlen példája. Az immunterápiás tanulmányok olyan gyakran kudarcot valtak, hogy a résztvevők korán elhagyják a konferenciákat, csakúgy, amikor elkezdődtek az immunterápia ígéretét bemutató előadások. A kissejtes tüdőrák (SCLC) és a lokálisan előrehaladott NSCLC kezeléseit évekkel korábban határozták meg, és évekig tartó negatív klinikai vizsgálatok után mélyen beágyazódtak. Nehéz volt elképzelni egy olyan időszakot, amikor eltörhetnénk ezt a zsákutcát.

Az elmúlt évtizedre visszatekintve azt most felismerjük, hogy egy sor kulcsfontosságú fordulópont révén teljesen újradefiniálta a mellkasi onkológiát. A Medscape Oncology oszloppárjában, az egyikben az immunterápiában és a másodikban a molekulárisan célzott terápiákban bemutatjuk ezeket a fordulópontokat, amelyek megváltoztak a klinikai gyakorlatban.

Tehát itt vannak az immunterápia öt legfontosabb fejleménye, amelyek úgy érzik, hogy a legnagyobb hatással vannak a tüdőrák jelenlegi és jövőbeni kezelésére.

1. Az immunterápia jelentős előrehaladást mutat az előrehaladott NSCLC általános túlélésében (OS). A programozott sejthalál 1 (PD-1) tengelyének immunválaszt gátlását kezdetben úgy bizonyították, hogy hatékony rákellenes válaszok kifejlesztése korábban kezelt, előrehaladott NSCLC, valamint melanóma és vesesejt-karcinómában szenvedő betegekben, és a tüdőrák továbbra is élen jár. az "immun-onkológia" fejleményei azóta. Ez a munka később a nivolumab és más PD-1 / programozott halál ligand 1 (PD-L1) immun-ellenőrző pont-gátlók kezdeti jóváhagyásához vezetett, mint második vonalú terápia az előrehaladott NSCLC-hez.

A fejlesztés valóban úttörő volt, beindítva egy új korszakba, amely tovább fejlődik. Ez az eredeti jelentés, amelyet az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) éves ülésén mutattak be 2013-ban, bebizonyította, hogy mély haszon rejlik egy olyan betegcsoportban, amely a szisztémás terápia teljesen új formáját használja. Bebizonyította, hogy a nivolumab drámai és elhúzódó válaszreakciókhoz vezethet néhány erőteljesen előkezelt betegnél, beleértve az esetleges NSCLC szövettani betegeket és a dohányosokat is - olyan betegeknél, akik nem voltak a fő mellények a mellkasi onkológiában a korábbi előrelépésekig az addig eltelt években.

2. A Pembrolizumab veri az első vonalbeli kemoterápiát olyan NSCLC daganatokban, akiknél magas a tumor-PD-L1 expresszió (> 50%). Az immun ellenőrző pont gátlók 2016-ra vált elérhetővé másodlagos kezelésként, ahol ezeket széles körben alkalmazták és következetesen legyőzték a docetaxelt.

Ebben a környezetben a kutatók egyidejűleg mutatták be a KEYNOTE-024 eredményeit az Európai Orvosi Onkológiai Társaság 2016-os éves kongresszusán és a New England Journal of Medicine-ben. Ez a vizsgálat - a pembrolizumab és a szövettani szempontból megfelelő platina dublett kemoterápia első vonalbeli összehasonlítása magas daganatú PD-L1 expresszióval, EGFR mutáció vagy ALK átrendeződés nélküli betegek esetén - gyorsan és visszafordíthatatlanul megváltoztatta az előrehaladott NSCLC kezelését azáltal, hogy jelentős előnyöket mutatott ki lényegében minden végpont.

Néhány héttel később az USA Élelmezési és Gyógyszerészeti Igazgatósága (FDA) jóváhagyta a pembrolizumabot NSCLC-re magas PD-L1 expresszióval, amely a betegek körülbelül 30% -át foglalja magában. A munka eredményeként bekövetkezett további változások között szerepelt a daganat PD-L1 expressziós tesztelésének új gondozási standardként történő beépítése a beteg kezdeti munkafolyamatába, a kemoterápia nélküli immunterápia elfogadott első vonalbeli terápia bevezetése és az ezt követő felismerés, hogy a az azonosítható illesztőprogram-mutáció egy jól meghatározott alcsoportot képvisel, amelyben a célzott kezelés továbbra is a jobb választás.

3. A kemoterápiás-immunterápiás kombinációk megbízhatóan jobbnak bizonyulnak, ha önmagukban a kemoterápiás dublettekkel járnak, függetlenül a tumor PD-L1 expressziós szintjétől. 2018 tavaszán rendkívül pozitív eredményeket kaptunk az első vonalbeli karboplatin-pemetrexeddel kezelt KEYNOTE-189 vizsgálatban pembrolizumabdal vagy anélkül EGFR és ALK vad típusú, nem-szintes NSCLC betegekben, függetlenül a tumor PD-L1 expressziójától. Ezt néhány héttel később követte a carboplatin-taxánnal (paklitaxel vagy nab-paklitaxel) pembrolizumabdal vagy anélkül, előrehaladott laphámú NSCLC-ben végzett figyelemre méltóan hasonló KEYNOTE-407 próba eredményei, bármilyen (vagy nem) PD-L1 daganatszintjével. kifejezés.

Ezek a vizsgálatok klinikailag és szignifikánsan meghaladták a progressziómentes túlélést (PFS), az operációs rendszert és a válaszarányt a kemoterápia és az immunterápia kombinációjával, és ami még fontosabb, a toxicitás meglehetősen korlátozott növekedése, amely nem haladta meg az ezen kombinációk elvárásait. Érdemes megjegyezni, hogy mindkét vizsgálat kimutatta, hogy a pembrolizumab hozzáadásából származó előnyök összehasonlíthatók voltak a teljes PD-L1 spektrumban.

A kombinált kemoterápia és immunterápia szövettani szempontból megfelelő kezelési módszerek alkalmazásával tehát az új elsődleges ellátási színvonal lett, bár vitatható, hogy a magas PD-L1-es betegeknek pembrolizumab monoterápiát vagy kemoterápiát és pembrolizumabot kell-e kapniuk. Más kemo-immunterápiás kombinációk szintén összehasonlítható fölényt mutattak a kemoterápiával szemben, bár egyikük sem derült fénybe a KEYNOTE-189 és a KEYNOTE-407 kezelési rendje hatékonyságát vagy tolerálhatóságát illetően.

4. A durvalumab konszolidáció jelentősen javítja a túlélést és meghatározza a gondozás új színvonalát a III. Az elmúlt évtized elején a kemoradiáció - amelyet 6-7 hetes kemoterápiának határoztak meg az egyidejű mellkasi sugárzással - évek óta a bevált ellátási színvonal volt, bár ezt az onkológiai közösség kétségbeesetten próbálta javítani. Számos ígéretes koncepció esett vissza az úton - konszolidációs gefitiniib, konszolidációs docetaxel és később egy nagyobb mellkasi sugárzás dózis -, ha nem jelentenek előnyöket, sőt, még a nettó károk növekedését jelentené további kezelés hozzáadásával.

A PACIFIC-próba megtörte ezt a zsákutcát. Véletlenszerűen osztotta ki a III. Stádiumban nem reszekcionálható NSCLC-vel rendelkező betegeket, függetlenül a tumor PD-L1 expressziójától, vagy durvalumabot, vagy placebót kapva kéthetente, ha nem mutattak előrehaladást, miután a plazma-alapú kombinációk valamelyikével és az egyidejű mellkasi radioterápiával végzett kemoterápiát befejezték.

A durvalumab konszolidációja kezdetben elnyerte az FDA jóváhagyását azáltal, hogy jelentősen javította a PFS-t; később azonban azt is kimutatták, hogy jelentősen javítja az operációs rendszert az életminőség jelentős romlása nélkül. Most meghatározza az ápolás egyértelmű új színvonalát egy olyan környezetben, amely túlságosan régóta állt a javuláson.

5. Az immun ellenőrzőpont gátló kezelést integrálják a kemoterápiával, mint első vonalbeli kezeléssel az extenzív stádiumú SCLC-ben. A III. Stádiumú NSCLC-hez hasonlóan, a kiterjedt stádiumú SCLC-t is a legtöbb onkológus karrierje során ciszplatinnal vagy karboplatinnal kezelték etopoziddal (kivéve, ha azok jelen voltak, amikor az ASCO ülés egyetlen szállodában tartották). A sok új ágenssel végzett kísérletek és a több évtizedes kutatási megközelítések ellenére csak az IMpower133 vizsgálat bizonyította az OS jelentős javulását az atezolizumab és a karboplatin-etopozid kezelésében, és ennek a betegségnek az első vonalbeli kezelését végül újradefiniálták. Ezen eredmények közzététele és az atezolizumab későbbi FDA általi kiterjedt stádiumú SCLC jóváhagyása óta eltelt időszakban a CASPIAN kísérlet nagyon hasonló eredményeket mutatott a durvalumab ciszplatinnal vagy karboplatinnal plusz etopoziddal kombinációjával ugyanabban az első vonalbeli beállításban, széles körű szakaszban. SCLC.

Ennek az új stratégiának a kritikái megemlítik az operációs rendszer viszonylag szerény medián előnyeit - a kemoimmunoterápiával kezelt két hónapig terjedő időtartam alatt, csak az első vonalbeli kemoterápiával összehasonlítva -, de az előny klinikai szempontból jelentőséggel bír azon betegek egy részhalmaza számára, akiket még nem határozunk meg előre, de remélem, hogy azonosul az elkövetkező években. Időközben az immunellenőrzési pont gátlójának az első vonalbeli platina-etopoziddal történő integrálása az extenzív stádiumú SCLC-be az egyetlen megbízható eszköz, amellyel minden betegnek lehetősége van élvezni az immunterápiát.

Várom

Tekintettel az immunterápia elmúlt néhány évében elért haladására, elvárnunk kell, hogy a terület gyorsan fejlődjön, nem csak az előrehaladott NSCLC vonatkozásában, hanem remélhetőleg a túlélési előny bemutatásával olyan gyógyító körülmények között, mint például a korai stádiumú NSCLC és a korlátozott szakaszú SCLC.

Bár az immunterápia a közelmúltban uralta a mellkasi onkológiát a beszélgetésben, az elmúlt évtizedben a célzott terápiákkal is jelentős előrelépés történt. A Medscape nyomon követő részében a célzott terápiák öt legfontosabb fejleményét és a tüdőrák új molekuláris célpontjait vizsgáljuk meg.

Dr. H. Jack West, a klinikai egyetemi docens és a munkaadói szolgáltatások ügyvezetõ igazgatója a Kaliforniai Duarte városában található Hope City Átfogó Rákközpontban rendszeresen kommentál a Medscape számára a tüdőrákról. Charu Aggarwal, MD, MPH, a Pennsylvaniai Egyetem Orvostudományi Tanszékének adjunktusa és a Medscape Onkológiai Döntési pont közreműködője.

Kövesse a Medscape-t a Facebook-on, a Twitter-en, az Instagram-on és a YouTube-on