Anonim

A tüdőrák területén az új célokkal kapcsolatos kísérletek voltak a klinikai szempontból leginkább relevánsak az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2019. évi éves ülésén. Számos feltörekvő célpont olyan adatokkal rendelkezik, amelyek annyira meggyőzőek, hogy megérdemlik a kezelési döntéseink megfogalmazását, mivel vannak kísérletekben elérhető ágensek, vagy amelyekre az USA Élelmezési és Gyógyszerészeti Igazgatósága (FDA) jóváhagyást kaphat, amikor az onkológus azonosítja a következő beteget ezzel. konkrét cél.

MET Exon 14 mutációs pozitív NSCLC

A MET exon 14 mutációit, melyeket a tüdőrákban szenvedő betegek kb. 3% -ánál észleltek [1], számos korábbi vizsgálat tárgyát képezte, és ezt a biomarkert jelenleg a Nemzeti Átfogó Rákhálózat irányelveiben sorolják fel, mint a crizotinib potenciális célpontját. [2] Az ASCO-nál két másik ügynökkel olyan eredményeket láttunk, amelyek meghaladták a korábbi referenciaértékeket.

Először, a MET-gátló kapmatinibet orálisan adagoltuk napi kétszer 400 mg-os adagban mind a korábban nem kezelt, mind korábban kezelt, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknek, akiknek MET exon 14 mutációja volt. [3] A vak, független felülvizsgálati bizottság (BIRC) szerint a korábban kezelt betegek (n = 69) 41% -os objektív válaszarányt (ORR) és 78% -os betegségkontroll-arányt (DCR) mutattak. A korábban nem kezelt betegek között (n = 28) az ORR 68%, a DCR 96% volt. A BIRC szerint a progressziómentes túlélés medián 4, 8, illetve 11, 1 hónap volt a korábban kezelt és a korábban nem kezelt betegeknél.

Az orális MET tirozin-kináz-gátló tepotinibet szintén vizsgálták, napi 500 mg-os adagban a MET exon 14 mutáció-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegekben. [4] Ez a tanulmány körülbelül 50% -os ORR-értéket jelentett sok csoportban, függetlenül attól, hogy a MET exon 14 mutációt szövet (n = 57) vagy plazma (n = 58) detektálta-e, és a hatékonyságban nem volt egyértelmű különbség a korábban nem kezelt és korábban kezelt betegek. A BIRC-vel megbecsült progressziómentes túlélés 9, 5 hónap volt a kohortban, a szövetbiopsziával kimutatott MET exon 14 mutációkkal, a plazmával detektált esetekben pedig 10, 8 hónap.

Ezeknek a szereknek nagyon hasonló mellékhatása van, a perifériás ödéma és émelygés követte a fő problémákat, bár ritkán a 3. vagy annál magasabb fokú.

RET fúziók

A RET-fúziók, amelyeket az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek körülbelül 1–2% -ánál észleltek [5], egy másik biomarker, amelyet most már feltétlenül érdemes azonosítani. A LOXO-292 vizsgáló szer már figyelemre méltó aktivitást mutatott a betegek ezen keskeny alcsoportjában, [6] és az ASCO 2019-nél megfigyeltük a potenciális és szelektív RET-inhibitor BLU-667 1/2 fázisú vizsgálatának eredményeit kezdő dózisban. naponta 400 mg, szájon át beadva. [7] Ez a vizsgálat 48 betegnél 58% -os ORR-t és 96% -os DCR-értéket jelentett, sok esetben meghosszabbodott és folyamatos válaszokkal. A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a BLU-667 jó aktivitással rendelkezik, függetlenül a korábbi platina kemoterápiás vagy immunterápiás expozíciótól és az agyi metasztázisú betegek aktivitásától, beleértve az intrakraniális válaszokat. Székrekedés, neutropenia, májfunkciós vizsgálati rendellenességek, fáradtság és magas vérnyomás voltak a leggyakoribb mellékhatások, de ezek általában alacsony szintűek voltak.

Az áttétel és az FDA jóváhagyása garantált

A betegek viszonylag korlátozott száma ellenére az eredményekben annyira következetesek és lenyűgözőek az eredmények, amelyek megérdemlik az FDA jóváhagyását és a megfelelő betegek széles körű felhasználását, ha rendelkezésre állnak. Addig, amíg ezek a szerek olyan jelentős előnyöket jelentenek, hogy a MET exon 14 mutációval vagy RET fúzióval rendelkező betegeket a klinikai vizsgálat vagy a kiterjesztett hozzáférésű program keretében megfelelő ágenst kell kapniuk. Bár vitatható, hogy ezeket a szereket első vonalbeli terápiának kell-e használni, vagy el kell-e halasztani, túlságosan hatékonyak ahhoz, hogy a megfelelően kiválasztott betegek elmulaszthassák a lehetőségeket.

Célzás a KRAS-ra

A szűk populációkban bekövetkező drámai eredmények mellett az ASCO 2019 egy nagyon korai jelentést is tartalmazott, amely valószínűleg sokan radar alatt repült, de a tüdőrák célzott terápiájának legfontosabb fejleményei között lehet. Nemesisünk, a KRAS, a tüdőrákban leggyakoribb mutáció, az esetek 20% -25% -ánál észlelhető [8], de a KRAS mutáció-pozitív NSCLC lehetséges kezelési lehetőségeit vizsgáló kísérletek évtizedek óta nem sikerülnek. [8]

Az AMG 510 új, kis molekulájú inhibitor, amely a KRAS G12C mutációt célozza meg, amely körülbelül 13% -a fejlett NSCLC-t tartalmaz. [9] A gyógyszert egy multicentrikus 1. fázisú vizsgálatban tanulmányozták, amellyel növekvő dózisokat alkalmaztak erősen előkezelt, KRAS G12C mutáció-pozitív szilárd daganatokban szenvedő betegekben (100% -uk legalább két korábbi terápiás kezelést kapott). [9]

A bemutatott eredmények előzetesek voltak, és csak nagyon korlátozott számú beteget mutattak be, de figyelemre méltóak voltak: 10 beteg közül öt mutatott ki részleges választ (négy megerősítette), és mindegyik még mindig kezelés alatt állt. Noha enyhe gyomor-bélrendszeri és néhány egyéb nemkívánatos eseményről számoltak be, a bevont betegekben nem voltak dózist korlátozó, 4. fokozatú vagy súlyos kapcsolódó mellékhatások. Nyilvánvaló, hogy az első tíz beteg körében észlelt korai válaszok nem elegendőek ahhoz, hogy ezt az új terápiás gyakorlatot megváltoztassák, de ezek az eredmények bepillantást jelentenek egy olyan gyógyszerbe, amely lenyűgöző aktivitással rendelkezik korábban kezelt, KRAS mutáció-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegekben, olyan populációban, amelyre mi túl sokáig volt túl sok felajánlásuk.

Az ASCO 2019-től számos további, a tüdőrákkal kapcsolatos céllal távozunk, amelyek érdemesek a tesztelésre és a célzott terápia prioritásainak meghatározására, ha azonosításukra kerül. A MET exon 14 mutációk és a RET fúziók olyan kezelésekkel társultak, amelyek válaszaránya meghaladja vagy meghaladja a vezető nem célirányos első vonalbeli terápiáink válaszadási arányát, és várhatóan hamarosan FDA által jóváhagyott és a kereskedelemben elérhető opciókkal rendelkezünk.

A KRAS G12C mutációval rendelkező betegek 13% -ának az AMG 510 azt kínálja, amit a legígéretesebb vezetőnek tartunk egy erős, KRAS-célzott terápiához, bár valaha sokkal több betegre lesz szükségünk a vizsgálatokban, hogy ezt megerősítsük.

Időközben annyi kritikus molekuláris célpont van a tüdőrákban, hogy helyénvaló több új betegben széles körű, következő generációs szekvenálási paneleket folytatni. Kezeléseink túlságosan hatékonyak ahhoz, hogy kihagyják a lehetőséget, hogy meghatározzuk számukra a legjobb biomarkerek által vezérelt terápiát.

Kövesse a Medscape-t a Facebook-on, a Twitter-en, az Instagram-on és a YouTube-on