Anonim

Ezt az átiratot az érthetőség kedvéért szerkesztettük.

Dr. H. Jack West, MD: Üdvözlet. Dr Jack West vagyok, egyetemi docens és a munkaadói szolgáltatások ügyvezető igazgatója a City of Hope átfogó rákközpontban, Duarte-ban, Kaliforniában. Üdvözöljük a Medscape Oncology Insights oldalán. Csatlakoznak manapság a mellkasi onkológiai szakértők, Charu Aggarwal, a Pennyylvaniai Egyetem Leslye M. Heisler tüdőrák kiválóságának asszisztens professzora; és Sandip Patel, a kaliforniai egyetemi docens, San Diego. Nagyon köszönöm, hogy itt vagy.

Sandip P. Patel, MD: Örülök, hogy itt vagyok . Köszönöm, hogy velünk volt.

A túlélés növekedése az Advanced NSCLC-ben

West: Ma az új, a tüdőrákkal kapcsolatos adatokról fogunk beszélni, amelyeket itt bemutatunk [az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság ülésén]. Az egyik legérdekesebb dolog, amit mondanék, valójában nem új adatok, hanem egy régebbi próba felülvizsgálata. Dr. Eddie Garon (Los Angeles-i Kaliforniai Egyetem) több mint 500, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegnél számolt be, akiknek többségét korábban már kezelték, akik pembrolizumabot kaptak egy nagyon kibővített 1. fázisú vizsgálatban. [1] 5 éves túlélést tapasztaltunk ezekben a betegekben, ami körülbelül 30% volt a magas PD-L1-es betegekben, és összességében körülbelül 25%. Úgy gondolom, hogy ez figyelemre méltó minden szinten, egyrészt az 5 éves túlélésről beszélünk a fejlett NSCLC-ben, amikor néhány évvel ezelőtt még a 2 éves túlélést sem következetesen jelentettük. Most még egy viszonylag válogatott lakosságunk is van, akik reális potenciállal rendelkeznek évekkel és évekkel együtt. Természetesen egy jobban kiválasztott populációban, amelyet PD-L1 alapján csiszolunk, megközelíti az 1: 3-ot. Milyen benyomásait adtad erről?

MD, Charu Aggarwal: A tárgyalás egyik résztvevője voltunk, és valójában ez volt az egyik első vizsgálat, amelyet akkor kezdtem, amikor egy újonnan verve részt vettem. Örülök, hogy elmondhatom, hogy néhány olyan beteg, akikkel először találkoztam a klinikánkban, ezt követően folytatta ezen a vizsgálaton. Voltak olyan agyi áttétekben szenvedő betegek és a következő vagy kettő éven belül meghalni szándékozó betegek, akik továbbra is élnek a nyomon követés során. Az egyjegyű ötéves túlélésről az NSCLC-ben ezen betegekben, kivitelezhető mutációk nélkül, egészen addig a pontig, amikor ezeknek a betegeknek egynegyedét éljük 5 éven át és még annál is tovább. Lélegzetelállító és elképesztő. Csak annyira lenyűgözött, hogy milyen messzire mentünk. Most szilárdan elmondhatjuk betegeinknek: "Ez egy nagyon életképes kezelési megközelítés az Ön számára, és hosszú ideig élhetsz."

West: Olyan sok előrelépés történt a szűk részhalmazokban, gyakran ugyanazokkal a funkciókkal. Ha soha nem dohányzik adenokarcinóma, sok célpont és sok célzott terápia van. Ami azonban különösen figyelemre méltó a pembrolizumab adataival kapcsolatban, hogy ez olyan emberek csoportjában van, akiknek korábban nem volt sok mindent kínálni. Végül van valami értelmes beszélgetni velük, felajánlani őket, és reményt adni nekik. Sandip, beszélhetünk-e reálisan a gyógyítandó betegekről vagy gondolkodunk-e azokról? És ehhez kapcsolódóan, mi volt a gyakorlatod azzal, hogy az embereket ezen tartsa, vagy sem? Gondolod, hogy ez valami elnyomó jellegű - ha hosszirányban kell tartózkodnod, vagy felhasználhatjuk-e az immunrendszert az utolsó rákos sejt felszámolására és utána felmérésre?

Patel: Ez feltétlenül kulcskérdés, mivel ezek a betegek nagyon hosszú ideig fognak élni. Az immun-ellenőrző pontok blokkolásának egyik legfontosabb jellemzője, hogy a saját immunrendszere valamilyen módon kitalálta a rákot; Be kell állítania az órát azáltal, hogy megadja ezeket az immun-ellenőrző pontokat blokkoló szereket, például a pembrolizumabot. Úgy gondolom, hogy ezek közül a betegek közül néhány valószínűleg gyógyítható, terápián kívül eshet és remisszióban lehet. Gyakorlatomban ez az immunrendszeri káros események (IRAE) előfordulásától, az autoimmun mellékhatásoktól függ, amelyeket az immunterápiából kapunk.

Az USA Élelmezési és Gyógyszerügynökségének Rich Pazdur csoportjának közelmúltbeli tanulmánya [2] azt mutatta, hogy ez egy kicsit kétélű kard; néha azokban a betegekben, akiknél a legtöbb elit válasz van, gyakran a legmagasabb az IRAE arány. Azoknál a betegeknél, akiknek nehézségeik vannak a krónikusabb IRAE-kkel, fontolóra veszem a megkísérelést arra, hogy 2 évre tegyék őket, amennyire csak lehetséges. Talán elkészítem egy PET vizsgálatot, és megpróbálom beépíteni azt, amit megtanultunk az oligokonszolidációs környezetben, a sztereotaktikus test-sugárterápiával (SBRT). Gyakran azokon a betegeknél, akik reagálnak, néhány sérüléssel bírnak, és alkalmasak lehetnek Gomez / Palma típusú megközelítésekre [3, 4], és a kezeléstől mentes időtartamra van szükségük, amely ideális esetben egész életének fennmaradó része lehet. Ez az immunterápia ígéretét jelenti. Ezek a gyógyszerek technikailag prodrugok; a tényleges gyógyszer a testében található T-sejt. Azok veled maradnak, és csak azt kell biztosítanunk, hogy ne aludjanak vissza. Az időtartam személyre szabása folyamatos kérdés. Azt hiszem, itt van néhány gyógymód, és nagyszerű látni az ötéves adatokat. Talán öt év múlva megkapjuk a 10 éves adatokat.

West: Az a tény, hogy még azt kérdezzük is, hogy gyógyítunk-e vagy sem, nagy kérdés.

Aggarwal: Eddie Garon tegnap szépen fogalmazta meg, amikor feltették ezt a kérdést, és azt mondta: "Nem tudjuk." Szeretném mondani, hogy ezek a betegek gyógyulnak, de potenciálisan gyógyíthatók. Mint mondtad, meg kell várnunk a 10 éves adatokat. Öt évvel ezelőtt még azt sem tudtuk mondani, hogy a metasztatikus NSCLC vizsgálatokkal tízéves túlélési adatokat akarunk látni. Ezek nagyon izgalmas idők.

EGFR mutáció

West: Forduljunk a vezető mutációval rendelkező betegekhez. Néhány új előrelépés történt az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációs csoportban, amely a legnagyobb csoport, amelyet már több mint egy évtizede vizsgáltunk. Sokan valamilyen módon megszilárdították az első vonalbeli osimertinib körüli megközelítést, ám néhány legitim kísérlet vitatja ezt a koncepciót. A RELAY vizsgálat [5] Japánból kiindulva aktiváló EGFR mutációval rendelkező betegeket vizsgált, akik első vonalbeli erlotinibet kaptak ramucirumabdal vagy anélkül. Nemcsak az progressziómentes túlélés (PFS) jelentős javulását és a teljes túlélés előnyeinek valószínűsíthető hatást fejtették ki, hanem nem kísérte meg tiltó toxicitást, és megőrizte az ozimertinib gyakorlásának lehetőségét, legalábbis a alcsoport, amely T790m mutációval rendelkezik, és kemoterápia. A PFS mediánja valamivel több mint 19 hónap volt (ami ugyanabban a ballparkban található, mint az osimertinib), de ez olyan betegek esetében volt, akiknél nem voltak agyi áttétek, tehát nem pontosan ugyanaz a populáció volt. Az a koncepció, amely szerint az első vonal kialakításánál agresszívebb megközelítést alkalmaznak, és megőrzik a további lehetőségek lehetőségeit, vonzó-e Önnek manapság, vagy továbbra is nagyrészt az osimertinibet választja?

Soha nem kap második esélyt, hogy első benyomást keltsen az agresszív rák ellen.

Aggarwal: A PFS mediánja biztató abban, hogy alig több mint 19 hónap alatt jött be, ám ezek olyan betegek voltak, akiknél a beteg nem mutatott agyi áttétet. A FLAURA tanulmány [6] valójában agyi áttétekben szenvedő betegeket vett fel. Az a kérdés, hogy kell-e ilyen megközelítéssel bevezetnünk, visszavezet minket a 2-3 évvel ezelőtti beszélgetésekhez, amikor azt kérdeztük, hogy az erlotinibel kezdjük, majd az osimertinibel kezdjük-e. Vártunk, amíg a FLAURA adatok összeadják a PFS matematikáját, és megnézik, mi lenne jobb. De az osimertinib valóban kifújta a vízből. Jelentős javulást tapasztaltunk a PFS-ben. Láttuk az agyban zajló tevékenységeket. Láttuk a toleranciát. Minden fronton nyert. Szilárdan hiszem, hogy az antiangiogenezisnek van hely. Csak nem tudom, készen állunk-e intravénás gyógyszer bevezetésére olyan betegekben, akikben egyébként megszabadulhatnánk egy nagyon jól tolerálható orális gyógyszer használatával. A Memorial Sloan Ketteringnél folyamatban van egy tanulmány, amely az osimertinibet és a bevacizumabot vizsgálja. Nagyon érdekel ez, mivel hiszem, hogy jobb az agyi behatolás az osimertinibtel.

West: Az ECOG ezzel is próbálkozik.

Aggarwal: Bátorító adatok, de csak nem vagyok biztos abban, hogy megváltoztatja-e még az ápolási színvonalunkat.

Kombinált terápia

West: Nem annyit mondanék, hogy megteszi vagy meg akarja, annyira vissza kell lépnünk, és fel kell ismernünk, hogy vannak más megközelítések is, amelyek legitim megfontolások. Emellett végül át kell gondolkodnunk az egész longitudinális stratégiáról több vonalon és éven keresztül, mert még nem tudjuk, hogy a betegek hogyan fognak csinálni a poszt-osimertinibet. Korlátozott tapasztalatom szerint szerencsére a betegek közül sokan még mindig kezdetben vannak, ám ez kihívást jelenthet, és a betegeknek az utóbbi években valószínűleg nem teljesülnek jól. Ez egy összetett kérdés. Sandip, lát egy lehetséges helyet erre? Mennyire fontos a központi idegrendszer (CNS) ellenőrzése?

Patel: Soha nem kapsz második esélyt, hogy első benyomást kelts az agresszív rák ellen. Ha megvizsgáljuk ezeket a vizsgálatokat, amelyekben gondosan kiválasztott betegek vannak, akik jobban megfelelnek az általános népességnek, akkor a kereszteződés aránya 60% -tól 70% -ig terjed, és ezek hatékony, célzott kezelésekkel zajlottak. Általános elfogultságom az, hogy előzetesen a legjobb terápiát szeretné használni, és azt hiszem, hogy az osimertinib a legjobb kezdeti terápia az EGFR térben. De ha előre tudnánk venni azt a feltételezést, hogy a legjobb terápiát alkalmazzuk, akkor mi a legjobb terápiás kombináció annak biztosítására, hogy [kezeljük] azokat a klónokat, amelyek esetleg nem reagálnak az EGFR blokádra? Van-e angiogenezis-gátlóval és osimertinibel? Ez a kemoterápiával és az osimertinibel jár? Ilyen típusú vizsgálatokat láttunk tűzálló körülmények között vagy Ázsiában az első generációs inhibitorokkal kapcsolatban. Hasonló az immunterápiához. Általában biomarkerekkel kiválasztott anti-PD-1 monoterápiát hajtottunk végre, majd a KEYNOTE-189 [7] és a KEYNOTE-407 [8] valóban azt mutatta, hogy kemoterápiával és immunterápiával együtt mindkét világ legjobbjai lehetnek. Látni kell, hogy mi az, ami pontosan a legjobb kombináció az osimertinibtel a frontvonal beállításában.

West: Ebben az évben Dr. Noronha és kollégái [9] indiai tanulmányt készítettek, amelyben a gefitinibet karboplatinnal vagy anélkül, és pemetrexedtel vizsgálták az EGFR mutációval rendelkező betegek első vonalbeli beállításában. Néhány szempontból kissé liberálisabbak voltak: volt néhány olyan betegük, akiknél a ritkábban előforduló nem kanonikus EGFR mutációk voltak, és a 2. státusú betegek kb. 20% -a volt. Az eredmények mindkét csoportban kissé kedvezőtlenebbek, mint elvárhatjuk, de ez a vizsgálat ugyanazokat a megállapításokat mutatta, mint amelyeket a tavalyi japán NEJ009 vizsgálatból [10] láttunk, ami valóban sokat lenyűgözött minket azáltal, hogy nemcsak a PFS javulását, hanem egy 14 hónapos figyelmeztetést mutatott fel. az operációs rendszer javítása. A gefitiniib nem olyan szer, amelyet általánosságban támogatnánk, de azt mondanám, hogy az a körülmény, ahol a kopás valószínűsége, hogy elveszítik azokat a betegeket, akik elhagyják, és soha nem kapnak esélyt a kedvező kemoterápiára, valamint azt a gondolatot is, hogy ennek elnyerése lehetséges. a kezdetektől fogva nehéz tényezők. Nagyon különböző helyzetekben - például a prosztata rákban - láthattuk, hogy aránytalan előnyök származhatnak, ha ugyanazt a kezelést korábban kezdi el, mint később, [az oka annak, hogy kevesebb daganatterhelés vagy teljesítményállapot következik be. Ön azt mondaná, hogy 3 vagy 5 év alatt valószínűleg kombinációkat fogunk csinálni, vagy Ön szerint ez továbbra is a tökéletes választás többszörös választása, és nincs egyértelmű megítélése a legjobb megközelítésről?

Aggarwal : Azt hiszem, kombinációkat fogunk csinálni. Csak nem tudom, melyik kombináció lenne. Ezen a ponton, tudva, hogy az osimertinib annyira jól tolerálható, nekem nehéz eladni, hogy elmondjam a betegnek, hogy kemoterápiás kezelést kell kapniuk. Ennek ellenére a karboplatin és a pemetrexed viszonylag könnyű beadni. Feltehetően egy olyan forgatókönyvre gondolhat, ahol karboplatint / pemetrexelt és osimertinibet lehet csinálni, amelyet néhányan közülünk megvitattunk, hogy mi valójában már a poszt-progresszió beállításában megtesszük ezt a központi idegrendszer-szabályozást, és bizonyos fokú válaszadást biztosítanak a kemoterápiával. Szóval azt hiszem, néhány év múlva kombinált megközelítéseket fogunk végrehajtani. Bevacizumab lesz? Ramucirumab lesz? Kemoterápia lesz? Azt hiszem, hogy ezt még látni kell.

West: Sandip, megemlítette, hogy vannak olyan betegei, akik potenciálisan hosszirányban immunterápiában részesülnek. Mindannyian csináljuk. Egyes betegek úgy ítélhetik meg, hogy tökéletesen örülnek annak, hogy megteszik a szükséges intézkedéseket a legjobb hosszú távú eredmény elérése érdekében. A gondolataid itt vannak?

Patel: Nagyon érdekes. Szüksége van egy domináns mechanizmusra a kombináció számára a frontvonalon, mert ezt alapvetően megakadályozod. Az ozimertinib léte annak oka, hogy vigyáz a T790m-re, amely az első generációs inhibitorokkal szembeni rezisztencia domináns mechanizmusa. Nem vagyok biztos benne, hogy szükségszerűen lesz-e domináns rezisztencia-mechanizmus, amelyet az összes eljövő betegnek megadhatunk a frontvonalban. A kemoterápia plusz az osimertinib a frontvonalon valóban lehet egy rést, mivel a kemoterápia alapvetően minden gyorsan növekvő klón kezelésével foglalkozik. Úgy gondolom, hogy a második sorban láthatjuk ezeket az új szereket, mint például a JNJ bispecifikus termékeket, a több társaság MET inhibitorait és a HER3 ellenanyag-gyógyszer konjugátumot. Nagyon biomarker-specifikus módon [a betegek] kialakulhat az X út fenotípusa, kialakulhat az Y út vagy a Z út. Itt lehet ezeket az adaptív kombinációkat kapni, amelyek közül néhány egyedi ellenállási mintákon alapul. Valószínűleg kissé másképp fog kinézni a frontvonal beállításában, de ha nincs domináns mechanizmus, akkor a kemoterápia valójában játszani lehet az osimertinibet. A tűzálló helyzetben még nem tűnik úgy, hogy létezik domináns mechanizmus - talán a MET-amplifikáció átlagnál nagyobb, de nem elég ahhoz, hogy mindenki számára előzetesen megadjon egy MET-inhibitort. Tehát, a második sorban, azt hiszem, kicsit több heterogenitást fogunk látni a beteg egyedi ellenállási fenotípusa alapján.

„Ekluzív” célok

West: Az EGFR-en túl sok nagyon ígéretes megállapítás volt a célzott terápiákkal kapcsolatban azokkal a korábban nagyon nehéz célokkal kapcsolatban, amelyekre gondolkodtunk, vajon képesek vagyunk-e valaha is kezelni. Sandip, jelen voltál egy KRAS célzással kapcsolatos korai bemutatón, amely látszólag elkísért minket egy nagyon általános, de rendkívül megfoghatatlan célpontként. Tudsz vele beszélni?

Patel: A KRAS és az exon 20 beiktatás, legyen az EGFR vagy HER2, hasonló problémát okoz a gyógyszerkészítésben. Ezek nagyon kemény kötőzsebek, amelyekkel kicsi molekula-gátlók találhatók. Jól sikerült megterveznünk ezeket, de a KRAS és az exon 20 beillesztéseket nagyon közelmúltban nagyon nehéz volt megcélozni. Az Amgen [11] által készített 1. fázisú vizsgálatban egy KRAS G12C-specifikus inhibitort (tehát ez nem egy pán-KRAS-inhibitor) hat tüdőrákban szenvedő beteg vizsgálja, akiknek ez a specifikus perturbációja van. Nagyon korai előzetes adatok vannak, de hat beteg közül kettőnél volt válasz. Szövetségi adófizetõként minden évben kilenc számot költenek a KRAS csapdájának próbálására. Ahhoz, hogy egy kicsit megkapjunk, legalább egy adott altípuson, az előzetes hatékonysági jelekkel egy gén számára, amelyet történelmileg "gyógyszeres kezelésnek" neveztek, szerintem óriási. Mirati-nak [12] is van ilyen. Az Exon 20 beillesztési gyógyszer felépítése nagyon hasonló. Hagyományos EGFR-gátlóink ​​nem célozzák ezt a kötőzsepet, és ugyanazok a kérdések a drogtervezésnél. Különösen provokatív az a képesség, hogy nem csak egy, hanem két ágenssel rendelkezik, amelyek potenciálisan megcélozzák ezt a biológiát.

Nyugat: Az egyik vonzó, mégis bosszantó dolog az, hogy a KRAS a tüdőrákos betegek 20–25% -át képviseli. De ennél finomabbnak kell lennünk, és ez lehet az egyik kulcsa. Megemlítette az exon 20 EGFR mutációit, és látott néhány érdekes dolgot ezzel kapcsolatban. Charu, milyen benyomásai voltak más ágensekről vagy más célokról, amelyek egyértelmű utat mutathatnak ahhoz, hogy valóban hatékony kezelési megközelítésre kerüljenek előrehaladott NSCLC betegeink esetén?

Aggarwal: A mai tüdő-szóbeli ülés összhangban volt a találkozó témájával: "Minden beteg gondozása, minden betegtől való tanulás". Christine Lovly szépen fogalmazta meg, mondván, hogy valóban tartozunk a betegeinknek azzal, hogy mindannyian molekuláris genotipizálást végeznek. Hangsúlyozta, hogy a nemdohányzóknak csekély mutációja lehet. Például a RET-fúzió a dohányosok egyharmadánál észlelhető. Meg kell keresnünk. Nagyon érdekes adatok álltak rendelkezésre a BLU-667 nevű gyógyszerről. Tavaly láttuk az 1. fázisú vizsgálat eredményeit [13], amelyek szignifikáns válaszokat mutattak az összes szolid tumortípusra vonatkozóan, és ma meghallottuk a tágulási kohort adatait [14] a tüdőrákról. Annyira lenyűgöző volt látni, hogy az agyi áttétektől vagy a korábbi kemoterápiától vagy immunterápiától függetlenül a betegek igazán jól teljesítettek ezt a gyógyszert. Jelentős válaszuk volt. De nem tudjuk felajánlani ezeknek a betegeknek ezt a terápiát, ha nem keressük. Nagyon figyelemre méltó az volt, hogy ha folyékony biopsziában felveszi a fúziót, akkor is megfizetheti ezt az előnyt. Hatalmas támogatója voltam a folyékony biopsziák tesztelésének, és úgy gondolom, hogy tartozásunknak köszönhetően a betegeinknek meg tudjuk engedni ezt a jelentős előnyt. És nem csak egy, hanem két olyan gyógyszert láttunk, amelyek aktív hatással vannak a MET exon 14 mutációk átugrására. [15, 16] Annyira megalázó, hogy látjuk, hogy most egy olyan helyen vagyunk, ahol valójában felbontjuk a MET-rezisztencia mechanizmusait. Ez elképesztő. Csak elképesztő, hogy képesek vagyunk igazán finomítani azt, amire a betegnek szüksége van. A precíziós onkológia csúcsán vagyunk, és valóban hozzá kell csiszolnunk.

West: Minél jobban néz ki, annál többet talál. Ezek olyan dolgok, amelyekben, ha nem tesztelik, soha nem fogják azonosítani ezeket a betegeket. Charu és Sandip, nagyon köszönöm, hogy csatlakozott hozzám ehhez a nagyszerű beszélgetéshez. Köszönöm, közönség, hogy csatlakozott hozzánk. Ez Jack West a Medscape számára.

Kövesse a Medscape-t a Facebook-on, a Twitter-en, az Instagram-on és a YouTube-on