Anonim

Az ismételt biopsziák, amelyeket a rák kialakulásának és a szerzett rezisztencia kialakulásának az egész során végeznek, mozgó célpontot jelentenek a tüdőrák, valamint az egyéb primer rák kezelésében.

Egyre inkább arra számítunk, hogy molekuláris összefüggéseket látunk, amikor a rák az érzékenységtől a rezisztenciáig áttér egy adott szisztémás terápiára. Ez a növekvő megértés közvetlenül új kezelési irányokhoz vezethet. Haladó előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC), amely aktiváló EGFR mutációt hordoz, és előrehaladott egy első vagy második generációs EGFR tirozin-kináz inhibitoron (TKI), az EGFR T790M mutáció megismétlése egy ismétlődő biopszián, bármelyik előrehaladtával rákos szövet vagy vér alapú teszt nagy valószínűséggel utal arra, hogy a beteg reagál a harmadik generációs EGFR TKI osimertinibre. [1] Ebben a beállításban az ismétlődő biopszia átjáró a kezelés megváltoztatásához. De sok vezető rákkutató támogatja az ismétlődő biopszia elvégzését azzal a reménytel, hogy új, kivitelezhető mutációt talál, vagy betekintést nyújt a rák progressziójának alapjául szolgáló biológiába az aktív szisztémás terápia szelektív nyomása alatt.

Megjegyzendő, hogy mivel az alektinib vagy más második generációs ALK-gátlók egyértelmű első vonalbeli standardvá válnak az ALK-pozitív NSCLC-vel szenvedő betegek esetében, a megszerzett rezisztencia alapját képező molekuláris minták szintén megváltoznak: a betegek kb. 50% -ánál mutatkozik ALK-mutáció. progresszióját. [2] A lorlatinibnek egyedülálló aktivitása lehet azokban a betegekben, akikben kiterjedten előkezelt ALK-pozitív NSCLC-k fordulnak elő, a válaszarány 39% és a progressziómentes túlélés 6, 9 hónap azoknál a betegeknél, akik két vagy több korábbi ALK-gátlót kaptak - olyan kezelés, amely magában foglalja legalább egy második generációs ágenst. [3] Ez a tevékenység arra késztette az Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszerügynökségét, hogy jóváhagyja a lorlatinibet előrehaladott ALK-pozitív NSCLC-vel rendelkező betegek esetében, akiknek a betegsége krizotinibnél előrehaladták, és legalább egy másik ALK-gátló a metasztatikus betegség terén, vagy akiknek a betegsége előrehaladták alektinibet vagy ceritinibet. mint metasztatikus betegség első ALK-gátló kezelése. " [4]

Ebben a helyzetben Alice Shaw, MD, PhD, és munkatársai - az ALK-pozitív NSCLC-n belüli nemzetközi csillagok egy csoportja - éppen publikáltak egy, a gyakorlatot megváltoztató tanulmányt az ismétlődő szöveti biopszia vagy a plazma genotípusának értékéről a Guardant 360 teszttel. megjósolni annak valószínűségét, hogy a beteg reagál az újonnan jóváhagyott, későbbi generációs ALK-gátló lorlatinibra. [5] Az elemzés áttekintette a keringő tumorsejtek (ctDNS) szövet- és plazma-alapú tesztelését a lorlatinib előzetes klinikai vizsgálatába való belépéskor 198 olyan beteg között, akik korábban ALK-gátló kezelésben részesültek, és akiket a vizsgálat egyikébe bevontak. tágulási csoportok. A 98 de novo (posztprogresszió) szöveti biopsziában a 76 (78%) mintában, amely elegendő volt a genotípus meghatározásához, az ALK mutációk kimutatásának aránya 47% volt. A plazma genotipizálást 189 posztprogresszió után végezték el, 61% érzékenységgel és 82% specifitással, összehasonlítva a szövettel, összehasonlítva a plazma és a szövet genotipizálásával 73% -kal. A korábbi gyógyszer expozíciótól függően a specifikus mutációk eltérő mintázatát figyelték meg, nevezetesen, hogy a G1202R mutációt a betegek többségében detektálták, akik egy vagy több második generációs ALK-gátlót kaptak (a plazma- és tumorszövet-esetek 53% és 55% -a, illetőleg).

Ez nem egy olyan teszt, amelynek meg kell változtatnia a menedzsmentet, az eredménytől függetlenül.

Vitathatatlanul a legrelevánsabb megállapítás az volt, hogy míg a lorlatinibra adott válaszarány nem különbözött szignifikánsan az ALK mutáció tesztelési eredményei alapján azokban a betegekben, akiknél a krizotinib önmagában rezisztencia alakult ki, azoknál, akiknél kialakult ellenállás egy vagy több második generációs ALK gátlóval szemben, és akiknek egy vagy több ALK mutációja volt, szignifikánsan nagyobb valószínűséggel mutattak választ lorlatinibre, mint azoknak, akik nem. Plazma genotipizálásával, ahol a 128 betegből 34-nél (26%) volt ALK-mutáció kimutatva, az objektív válaszarány (ORR) 62% volt, szemben azokkal, akiknek ALK-mutációval vagy anélkül detektálták a 32% -ot; Az eredmények nagyon hasonlóak voltak azoknál, amelyeket az ALK mutáció pozitívnak és negatívnak határoztak meg szövetteszttel (69%, illetve 27%).

Érdekes megjegyezni, hogy a PFS és a válasz időtartama (DOR) eredményei hasonlóak voltak, függetlenül az ALK mutáció jelenlététől vagy hiányától a plazma tesztelés során, de mind a PFS, mind a DOR szignifikánsan hosszabb volt az ALK mutációval pozitív betegekben, a szövetvizsgálat szerint (11, 0 hónap vs 5, 4 hónap és 24, 4 hónap vs 4, 3 hónap PFS és DOR esetén).

Hol maradunk ezen eredmények nyomán? Vajon kényszerítsenek minket molekuláris tesztelésre a megszerzett ellenállás idején?

Bár az eredmények azt mutatják, hogy egy ALK mutáció jelenléte az ismétlődő biopsziában a második generációs ALK inhibitor előrehaladása után - akár szöveti biopsziából, akár plazma ctDNS-ből - körülbelül kétszer előrejelezheti az objektív válasz valószínűségét az ALK mutáció nélküli betegekben nem feltétlenül változtatja meg a menedzsmentet. Ellentétben az osimertinibgel az EGFR mutáció-pozitív NSCLC-vel és T790M-negatív betegekkel szembeni előző első vagy második generációs EGFR TKI terápia után szerzett rezisztenciával, amelyben az osimertinib minimális és csak nagyon átmeneti aktivitású azoknál, akiknek nincs T790M mutációja, az ORR Az lorlatinib kezelése meghaladja a többi alternatíva alkalmazását ebben a helyzetben, még azoknál a betegeknél is, akiknél nem észleltek ALK mutációt. Ez nem egy olyan teszt, amelynek meg kell változtatnia a menedzsmentet, az eredménytől függetlenül.

Más okok is vannak a teszt elvégzésére, ideértve az elvárások finomítását, és különösen annak érdekében, hogy jobban megértsük a kezelési környezet biológiáját. A plazma és a szövetvizsgálat között tapasztalt eltérő eredményeknek emlékeztetniük kell minket arra, hogy a plazma genotípusának ígérete és sok korai siker ellenére túl korai feltételezni, hogy a könnyen megszerezhető vér alapú teszt teljesen felcserélhető az ismétlődő szövet biopsziával. További vizsgálatokat kell tennünk arról, hogy a plazma genotípus meghatározása elfogadható és kellően megbízható alternatíva-e vagy sem.

Végül, amikor nincs egyértelmű klinikai szükséglet a vizsgálat elvégzésére, helyesen az onkológus és a beteg döntésének kell döntenie, hogy a tesztet elsősorban nagyobb személyes betekintés és a terephez való hozzájárulás céljából végez-e el. Számos beteg, különösen egy szűk, molekulárisan meghatározott alcsoportban, rokonságot érez más betegekkel, és meg akarja könnyíteni a rák megértésének előrehaladását. Az, hogy érdemes-e elfogadni egy olyan teszt pénzügyi költségeit, amelyet esetleg nem szükséges beavatkozásként fedezni, az egyéni döntés. Időközben ma ez a megközelítés a kutatás felgyorsításának eszköze, még akkor sem, ha ez nem tekinthető elvárásnak - és természetesen nem megbízásnak - ezen betegek számára.

Üdvözlöm a gondolatait. Arra ösztönzi a beteget, hogy végezzen szövet- és / vagy plazmavizsgálatot olyan eredmény elérése érdekében, amely betekintést nyújthat, de amely nem kritikus jelentőségű a klinikai döntések módosítása szempontjából?

Kövesse a Medscape-t a Facebook-on, a Twitter-en, az Instagram-on és a YouTube-on