Anonim

A rákkezelés személyre szabásával kapcsolatos folyamatos fejlődésünk egyik kézzelfogható mérföldköve az, hogy néhány havonta az USA Élelmezési és Gyógyszerügynöksége (FDA) jóváhagy egy lenyűgözően hatékony új terápiát egy új molekuláris célpont elérésére. A legújabb a larotrectinib, különösen figyelemre méltó „primer tumor agnosztikus” jóváhagyása esetén minden olyan rákban, amelyben NTRK fúzió található. [1]

A mikroszatellit instabilitás vizsgálatának potenciális előnyeivel és a primer tumorspecifikus mutációk egyre növekvő sorozatával, amely sok rák klinikai kezelését közvetlenül irányítja, most egyre világosabb oka van a széles körű újgenerációs szekvenálásnak (NGS), amely összhangban áll a A stratégia FDA általi jóváhagyása bármely előrehaladott stádiumú szilárd daganat esetén. [2]

Vannak olyan adatok - bár korlátozottak - amelyek azonosítják az eredmények eltérését a különböző vállalatok és vizsgálatok között. [3] Hiányoznak a várhatóan randomizált vizsgálati adatok, amelyek igazolják a széles NGS-tesztek klinikai előnyeit, összehasonlítva a korlátozottabb molekuláris tesztekkel, amelyek csak olyan markereket tartalmaznak, amelyekre jóváhagyott terápiák állnak rendelkezésre. [4]

A „több van jobb” megközelítésben hátrányok is lehetnek.

Ennek ellenére a világ továbbment. Az NGS-t rutinszerűen beépítik az onkológiai gyakorlatba. Ha egyszerre több markert tesztelünk, mint amennyire számíthat az egyik oldalról, akkor az az érv szól, költség- és szövethatékonyabb az NGS panel futtatása. Ugyanez az érv, ha a 800 csatornás prémium kábelcsomagot, köztük a 790-et nem igazán akarja venni, amikor olcsóbb, mint a HBO, a Showtime és az NFL csomag külön fizetése.

De van egy hátrány a "több is jobb" megközelítésben. Ezek a kiegészítő csatornák zavaróbbá teszik a televíziózás nézetet, és most 20 percig tart a hiábavaló csatornás szörfözés, ahhoz, hogy ugyanazt a következtetést vonjuk le: Még mindig nincs olyan, amit érdemes megnézni. Vagy végül belepopálódik a foltvarrás műsorba, amelyet olyan nyelven sugároznak, amelyet nem beszélnek, ahelyett, hogy valami produktívabbat csinálnának az idejével.

A széles molekuláris tesztelés révén elért eredmények mellett ideje felismerni, hogy ez a gyakorlat nem áll kihívások nélkül, és hogy az előnyök bizonyos körülmények között sokkal valószínűbbek, mint másokban. A nemrégiben bejelentett, az NGS tesztelésével kapcsolatos adatok [5] rámutattak, hogy az amerikai onkológusok körében igen eltérően használják; 25% -uk betegeit egy másik helyre vagy szolgáltatóra irányítja NGS-tesztelésre, 21% -uk szerint az eredmények ritkán vagy soha nem változtattak kezelésben. A tesztek szignifikánsan gyakoribbak voltak az 50 év alatti onkológusok, a kari kinevezéssel rendelkezők, a genomikai képzettséggel rendelkezők és a molekuláris daganatos testülethez hozzáféréssel rendelkezők között. Az NGS-tesztelés folytatása mellett a válaszadók 51% -a azt mondta, hogy az NGS-tesztjelentéseket - gyakran több tucat oldalt hosszúak és eltérő minőségű menedzsment-ajánlásokkal töltik el - gyakran vagy néha nehéz értelmezni.

Gyanítom, hogy a molekuláris onkológiában valamivel több „fekete művészet” létezik, mint amit hajlandóak beismernünk.

Miután az elmúlt években végiggondoltam az NGS jelentéseit, azt állítanám, hogy jó ok van azt hinni, hogy nem homályos képet, hanem zavaros zavart keltenek. A jelentések gyakran tartalmaznak klinikailag irreleváns mutációk vagy látszólag megcáfolhatatlan markerek variánsának mosodai listáját, amelyeket felismerhetünk, de nem tudunk értelmes klinikai tervgé lefordítani. Túl gyakran láttam a betegektől második véleményt, vagy hívásokat vagy e-maileket kaptunk kollégáimmal olyan betegekről, akiknek megalapozott, bizonyítékokon alapuló kezelési ajánlásait megkerülték a célzott terápia kétes kérdéseire vonatkozó javaslatok mellett, amelyek preklinikai adatok alapján egy egér modellben voltak egy NGS-jelentésben idézett - más szavakkal, azokat az ajánlásokat, amelyeket bizonyító szintűnek kell tekinteni, közvetlenül a C besorolási fokozat alatt.

Az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) projektet indított, amely felismeri a különféle markerek bizonyítékainak erősségét és azok feltételezett párosított célzott terápiáit. Ezt az információt formálta az ESMO a molekuláris célok klinikai alkalmazhatóságának skálájába (ESCAT), [6] amely meghatározza a molekuláris markerekkel kapcsolatos alkalmazhatóság bizonyos szintjeit. Ezek az ajánlások a rutin klinikai döntések végrehajtására kész ajánlásoktól a preklinikai bizonyítékokkal rendelkezőkig és azokig, akiknél nincs bizonyíték a cselekvésre.

Az olyan iránymutatások mellett, mint például a Nemzeti Átfogó Rákhálózat iránymutatásai és a források, például a UpToDate kevésbé formalizált ajánlásai, ezeket a forrásokat valószínűleg egyre inkább arra használják fel, hogy segítsék az onkológusokat annak meghatározásában, hogy mely céloknak részesüljenek a biomarkerek által vezérelt terápiákban, valamint a biomarkereket, amelyeknek kétes terápiás lehetőségek nyúllyukainak tekintették. Jelenleg sok onkológus határozottan bizonytalan abban, hogy képes-e az NGS-jelentéseket a gyakorlatba átültetni, és valószínűleg tévesen vannak téve annak optimizmusában.

Remélem, hogy a közeljövőben a molekuláris daganatok testületének szakértői gyűjteménye kipróbálhatja kezelési ajánlásaik egyeztetését az reprezentatív NGS jelentések gyűjteményének értelmezése alapján, amely a kétértelmű markerek tipikus listáját tartalmazza, a nyilvánvalóan értelmezhetőekkel együtt. Tudomásom szerint soha nem láttunk ilyen szükséges kísérlet eredményeit. Gyanítom, hogy megalázó lenne megtanulni, hogy a molekuláris onkológiában valamivel több "fekete művészet" létezik, mint amennyire hajlandók beismernünk. Felbecsülhetetlen lenne annak meghatározása is, hogy a szakember által irányított ajánlások milyen növekményes klinikai haszonnal járnak.

Minden bizonnyal alázatos lenne látni a rossz egyezést és / vagy ebből a betekintésből nem származna jelentős haszon. Ha valószínűbb, hogy jelentős előnyt látunk, akkor foglalkoznunk kell azzal, hogyan lehet ezt a betekintést az elkövetkező években korlátozott központokon kívül elosztani, különösen, ha az Egyesült Államokban a betegek nagy részét közösségi alapon kezelik. Amint a fenti felmérés rámutatott, néhány közösségi alapú onkológus ezt a szakadékot úgy kezeli, hogy a betegeket speciális központokba és orvosokba utalja, de ha ez a szakértelem olyan forrássá válik, amelyet nem tudunk méretezni, akkor potenciálisan létrehozhat egy „birtokló” és „nem rendelkező” osztályt. a genomi támogatásért. Ez nem őssejt-transzplantációs terápia, amely a betegek kis kisebbségére alkalmazható; A "molekuláris onkológia" integrálódhat az onkológiai szokásos gyakorlatba.

Itt van a jövő - csak nincs egyenletesen elosztva.

Szükségünk van az onkológusok önsegítését segítő eszközökre, ideértve az egyre növekvő számú forrást is, akik saját jelentést kérnek és aktívan alakítják saját ellátásukat. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) és néhány más szervezet és intézmény foglalkozik ezzel a problémával molekuláris daganatos testületek kidolgozásával, ahol a közösségi onkológusok esetet nyújthatnak be és tanulhatnak a kommentárból. Ezek valószínűleg értékes erőfeszítések. De ha a személyre szabott rákkezelés a korlátozott elérhetőségtől a rutinellátásig halad egy fordulóponton, akkor az a tény, hogy a tumorsejt molekuláris profilját "személyre szabott" ajánlásnak tekintik, megkövetelheti, hogy szakértői szintű döntéstámogatás legyen elérhető igény szerint exponenciálisan nagyobb betegre. populációkban. Ennek a kérdésnek az egyik újszerű megközelítése a mesterséges intelligencia beépítése a genomi változások értelmezésébe, [7] amely véleményem szerint a technológia ideális alkalmazása az orvostudományban. Az elkövetkező években remélnünk kell és számíthatunk arra, hogy sokkal összetettebb algoritmusok biztosítják a betekintés mélységét és szélességét, amely túlmutat a jelenleg korlátozott számú képesített szakértőtől.

A tudományos fantasztikus írót, William Gibsonot a következő megfigyelésnek tulajdonítják: "A jövő itt van - csak nem egyenletesen oszlik el." Még meghatározjuk az NGS előnyeit, de itt az ideje, hogy felismerjük, hogy ahhoz, hogy a molekuláris onkológia teljesítse ígéretét, be kell mutatnunk, hogy ez biztosítja azokat az előnyöket, amelyeket elvárunk tőle, és hogy potenciális előnyei nem korlátozódnak a következőkre: a kedvezményezettek kis hányada, aki rendelkezik a világon való navigáláshoz szükséges ismeretekkel.