Anonim

Becslésem szerint az általános túlélés (OS) javulása pembrolizumab hozzáadásával az első vonalbeli standard dublett kemoterápiához lapos vagy [1] vagy nem szintes [2] előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) javulásával, valamint a A durvalumab konszolidáció által biztosított operációs rendszer, miután a nem megválaszolhatatlan III. Stádiumú NSCLC-ben a kemoterápiát / sugárterápiát befejezték, [3] voltak a legfontosabb klinikai fejlemények az NSCLC-ben 2018-ban. Ezek az eredmények meghatározták az ápolás új szabványait ezekben a körülmények között, az immunterápiát korai, proaktív kezeléssé téve. megközelítés a betegek számára.

Miközben ez a megközelítés javítja az eredményeket, fel kell ismernünk, hogy ezek a kísérletek, valamint sok más onkológiai vizsgálat is, fontos kérdést vetnek fel: Vajon ezek a megközelítések előnyösek-e a betegek számára, mert optimális-e ezeket a gyógyszereket korán adni, vagy pusztán azért, mert a vizsgálati szakaszban vannak az egyetlen módja annak, hogy megbízhatóan megkapják ezeket az aktív terápiákat?

Az első vonalbeli kemoterápiás kezelésben részesülő betegek kb. Fele részesült olyan gyógymódban, amelyet manapság csak nem kielégítő ellátásként lehet felismerni.

Az I. stádiumban lévő hererákban szenvedő férfiak adjuváns kezelést kaphatnak orchectomia után ésszerű gondozási szintként, ám ezeknek a betegeknek a megfigyelését már régóta nagyon megfelelő és egyre inkább kedvelt lehetőségnek tekintik. Ennek két kulcsfontosságú tényezője van. Először, az adjuváns kezelés elhalasztása elkerüli a már gyógyult betegek túlzott kezelését, és csak a kezelés rövid és potenciálisan hosszú távú toxicitásait, valamint pénzügyi költségeit fogja megtapasztalni. Másodszor, azok a betegek, akiknek a relapszus során „mentési” kemoterápiát vesznek igénybe, rendkívül jól képesek, és a megfigyelési populációban olyan OS eredményeket eredményeznek, amelyek összehasonlíthatók a proaktív kezelési megközelítést alkalmazó betegekkel.

A visszaesett herékrák vitathatatlanul különleges eset, de az a koncepció, hogy ugyanazon rendeltetési helyre több út vezet, nyilvánvalóan alkalmazandó egy gyógyíthatatlan betegség esetén. A klinikai vizsgálatokban a progressziómentes túlélésre (PFS), az objektív válaszarányra (ORR) vagy más, időben korlátozott végpontokra összpontosító feltevés azon a feltételezésen alapul, hogy ha a betegek elég hosszú ideig élnek, hogy több terápiás vonalon éljenek, ez aláássa a próba képessége az operációs rendszer előnyeinek bizonyítására. Például sok vizsgálatban a kontrollcsoporthoz rendelt betegek később megkaphatják a vizsgálati kezelést, akár a vizsgálat során a vizsgáló szerrel való tervezett átváltás részeként, akár ennek a terápiának vagy hasonló kezelési protokollnak a nélkül. Fontos tudni, hogy a terápia előnye-e az operációs rendszernek, de azt is meg kell tudni, hogy az új kezelés előnye időzítő-e. Az egyik megközelítés a crossover beépítése csak az operációs rendszer előnyeinek megerősítése után, feltéve, hogy a beavatkozás már nem az ápolás standardja.

Alyson Haslam, PhD és Vinay Prasad, MD, nemrégiben átgondolt szerkesztőséget közzétett [4], amelyben megvitatja, hogy a kereszteződés miként lehetnek etikai szempontból megfelelőek, vagy akár megbízhatóak azoknak a kezeléseknek, amelyek bizonyított előnnyel járnak, míg bizonyos hipotézisek tesztelése esetén feleslegesek vagy akár potenciálisan károsak is lehetnek - például ha a betegek bizonyított haszon nélkül lépnek át egy intervencióra, ami a bizonyított értékű terápia használatának elhalasztását eredményezheti.

A KEYNOTE-407 [1] és a KEYNOTE-189 [2] vizsgálatokban klinikailag és statisztikailag szignifikáns előnyöket mutattak ki, ha a pembrolizumabot az első vonalbeli kemoterápiához adják az előrehaladott NSCLC-ben, a betegeknek csak körülbelül a fele az első vonalon halad előre. A kemoterápia - akik mind a felvételkor jogosultak voltak immunterápiára - átmentek, hogy később kapják meg. Érdemes megjegyezni, hogy az Egyesült Államokban és a világ nagy részében a második vonalbeli immunterápia a fejlett NSCLC gondozásának színvonala, és évek óta a szokásos és jól megalapozott túlélési előnyökön alapszik. Ez azt jelenti, hogy az első vonalbeli kemoterápiás kezelésben részesülő betegek kb. Fele részesült olyan kezelésben, amelyet manapság csak nem kielégítő ellátásként lehet felismerni. Miközben megvitathatjuk, hogy ezt a standardot alkalmazni kell-e a vizsgálatok megtervezésének idejére, 2019-ben csak azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek 100% -a betegségének során immunterápiát kap, és jobb OS-t ad, mint a immunterápiában részesülő betegek a betegségük során. Ezek a kísérletek nem mutatták ki, hogy az első vonalbeli kemoterápia / immunterápia jobb, mint a szekvenciális kemoterápia, amelyet egy megbízható immunterápiára való áttérés követ, nem pedig a betegek kb.

Feladatunk, hogy udvarias és kissé szkeptikus vásárlóink ​​legyenek a forgalmazott adatoknak.

Ez nem történik meg, mert a betegek 50% -a túl beteg ahhoz, hogy későbbi immunterápiát kapjon; az immunterápia kevesebb élettani szigorúságot igényel, mint a második vonalbeli platinadublett vagy docetaxel-alapú kemoterápia. Ha néhány hónappal korábban a triplett kemoterápiára / immunterápiára jó jelöltként betegek fele meghal, anélkül, hogy megkapná az immunterápiát és az ehhez kapcsolódó operációs ellátást, akkor ez egy sajnálatos módon elégtelen egészségügyi rendszer, az óvatlan klinikai ellátás vagy mindkettő függvénye. A klinikai vizsgálatokon kívüli rákkezelés rossz minősége sok résztvevő központban nem szabad mesterségesen növelni a különbséget, amely a klinikai vizsgálatokban a vizsgáló csoportot részesíti előnyben.

Nem azt akarom mondani, hogy a korábbi kezelés nem optimális azokban a beállításokban, amelyekben az időzítés közvetlenül korlátozhatja a hozzáférést. A fejlett NSCLC-ben, ahol a korai progresszió olyan klinikai hanyatláshoz vezethet, amely kizárja néhány későbbi kezelési lehetőséget, a legjobb módszer annak biztosítására, hogy a beteg részesüljen a kezelésben, ha korán adják be, abban az időben, amikor ők is a legjobban tolerálják. Az EGFR mutációval pozitív előrehaladott NSCLC-vel kezelt betegek első gerincét kezelő gefitinib és gefitinib kombinációjának, valamint a karboplatin / pemetrexeddel kombinált, nemrégiben bejelentett NEJ009 vizsgálatában [5] a kizárólag az első vonalon gefitinib mellett előrehaladott betegek csak 75% -a részesült később a tervezett kemoterápia, a kezelési rés a kiterjedtebb progresszióval és a rosszabb progressziós státusszal függ össze azokkal a betegekkel, akik csak gefitiniibet kaptak, összehasonlítva azokkal, akik gefitinibet kaptak vagy kemoterápiát kaptak. Valószínűleg fennáll annak a lehetősége is, hogy bizonyos terápiák nagyobb haszonnal járnak, ha korábban adják be őket és / vagy más kezelésekkel egyidejűleg, valamint azoknak a betegeknek, akiknél alacsonyabb a daganatterhelés és a jobb teljesítőképesség.

De mi okozza a "vízellátásba helyezése", valamint a betegek proaktív és a lehető leghamarabb történő kezelésének a veszélyét, hogy hozzáférést biztosítsanak? Nyilvánvaló a költségek, mind a betegek, mind a társadalom számára, mivel a rákkezelések rendszeresen meghaladják a havi 15 000 dollárt, és ezeknek a kezeléseknek sok része a beteg ellátásának része lett több hónapig vagy akár évekig is. Valójában a korábbi kezelés sokkal valószínűbbé teszi, hogy ezek a kezelések hosszabb ideig tartanak. Ez jelentőséggel bír a gyógyszergyártók számára, de komoly aggodalomra ad okot, ha arra kényszeríti a betegeket, hogy adják el otthonaikat vagy elköltözzék családjuk nyugdíjalapjait, hogy fizetjenek egy olyan kezelésért, amely később ugyanolyan hatékony lehet, csak szükség esetén, korlátozottabb ideig. Például egy nemrégiben bejelentett, az adjuváns erlotinib 2. fázisú kísérlete az EGFR mutáció-pozitív NSCLC rezekcióját követően lenyűgözően betegségmentes túlélést mutatott, bármi arra utal, hogy ez a megközelítés javítja az operációs rendszert. [6] Ezen eredmények áttekintésével sok onkológusnak kísértése lehet, hogy kipróbálja a vezető mutációkat rezektált NSCLC-ben szenvedő betegekben, majd mérlegelje az adjuváns célzott terápiát egyértelmű végpont nélkül - figyelemre méltó költségekkel és a krónikus toxicitás nagyon jelentős kockázatával. Amellett, hogy ezek közül a betegek közül sok már gyógyítható későbbi szokásos kezelés nélkül, és így ezeknek a gyógyszereknek csak a költségeit és toxikológiai hatásait viselik, még a visszaesésre szánt személyek is végül nem tudnak jobbat, mint azok a betegek, akik a betegségük idején célzott terápiát kezdenek megismétlődik.

Lehetővé kell válnunk annak a lehetőségnek, hogy a kezelések időbeli elosztása lehet a legjobb módszer egyes betegek számára.

Tehát, mit teszünk azokkal a vizsgálatokkal szemben, amelyek azt mutatják, hogy az új terápiák korai alkalmazása javítja a klinikai eredményeket, de csak összehasonlítva a szekvenciális és kevésbé megbízható kezeléssel ugyanazon megközelítéseket alkalmazva? A szekvenciális megközelítést alátámasztó, versengő adatok hiányában az újabb stratégiák lehetnek optimálisak, és véleményem szerint a betegek többségénél helyénvaló ezeket követni. De nem szabad elfelejtenünk, hogy a szekvenciális kezelések továbbra is ésszerű lehetőség néhány beteg számára, és erőteljes alternatíva lehet azok számára, akik indoltabbak betegségben szenvednek, és ezért alacsony a kockázata annak, hogy előrehaladjanak azon a ponton, ahol már nem jelentik a későbbi kezelést, és azok, akiknél a korai kezelés költségei vagy más gyakorlati akadályai problémát okozhatnak. Ideális esetben azt remélnénk, hogy kipróbáljuk az egyidejű és a szekvenciális stratégiákat olyan módon, amelyben a hozzáférés nem zavaró változó - bár ez a kérdés ellentétes azoknak a vállalatoknak a marketing ösztönzőivel, amelyek igazolják a korábbi és hosszabb kezelést.

Feladatunk, hogy udvarias és kissé szkeptikus vásárlók legyenek a forgalomba hozott adatok számára, különösen akkor, ha az általunk kiválasztott termékek olyan költségekkel járnak, amelyek kimerítik a betegek nyugdíjazási számláját, és mindenki számára növelik az egészségügyi díjakat. Az immunellenőrzési pont gátlók, célzott terápiák vagy más új kezelések korai beadása sok esetben lehet a legjobb stratégia, de nem szabad engednünk, hogy tévesen irányítsuk magunkat: A korábbi nem feltétlenül jobb, ha az alternatíva magában foglalja a későbbiekben megalapozott előnyökkel járó kezelések tisztességes hozzáférését. . Nyilvánvalónak kell lennünk annak a lehetőségnek, hogy a kezelések időbeli elosztása lehet a legjobb megközelítés egyes betegek és körülmények között, még akkor is, ha ez nem az optimális stratégia a gyógyszergyártók számára, akiket a legjobban olyan kísérletekkel végeznek, amelyek hamisan összekeverik a korábbi kezelés adatait. azáltal, hogy jobb hozzáférést biztosítanak a hasznos beavatkozásokhoz.

Kövesse a Medscape-t a Facebook-on, a Twitter-en, az Instagram-on és a YouTube-on

Kövesse Jack West-et a Twitteren: @JackWestMD