Anonim

Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2018. évi éves ülése minden tekintetben nagy jelentőséggel bírt a tüdőrákkal kapcsolatban, amire számíthattunk volna az ahhoz vezető sajtóközlemények sorozatán keresztül. A várt prezentáció a KEYNOTE-042 (KN-042), egy randomizált 3. fázisú első vonalas pembrolizumab-vizsgálat, szemben a kettős kemoterápiával 1274 betegnek, akiknek laphám vagy nem szétválasztott nem kissejtes tüdőrákja (NSCLC) volt EGFR mutáció vagy ALK nélkül. átrendeződéssel, és a tumor PD-L1 expressziója legalább 1%. Ezt a kísérletet, amelyet már az általános túlélés jelentős javulása szempontjából pozitívnak nyilvánítottak [1], az ASCO 2018 plenáris ülésén mutatták be, és bemutatta MD, Gilberto Lopes-nak. [2] Ez a pozitív KN-042 vizsgálattal kapcsolatos előzetes információ hosszú árnyékot vetített, amely korlátozta a képességünket a KEYNOTE-189 (KN-189) klinikai jelentőségének értelmezésére, az első vonalbeli kemoterápiás (ciszplatin vagy karboplatin) randomizált 3. fázisú vizsgálatára. pemetrexeddel), pembrolizumabdal vagy anélkül EGFR és ALK vad típusú betegekben, előrehaladott nem-szintes NSCLC-vel a tumor PD-L1 expressziójának teljes spektrumán keresztül, ami nagyon pozitív volt az átfedő populáció OS előnye szempontjából. [3]

A KN-042 a pembrolizumab kétszeres kemoterápiájában részesített, széles körű kísérleti populációban megígért operációs rendszer előnyeiről (16, 7 medián, illetve 12, 1 hónap; kockázati arány [HR], 0, 81). Az OS megoszlása ​​a tumor PD-L1 expressziója alapján azonban azt mutatta, hogy a haszon a legszembetűnőbb a magas PD-L1 expresszióval rendelkező betegek alcsoportjában (> 50%), és amint azt a táblázat szemlélteti, a betegek körében fokozatosan hígult. > 20% és> 1% expresszióval.

Asztal. Hatékonyság a KEYNOTE-042-ben alcsoportok szerint, PD-L1 kifejezéssel

BetegpopulációMedián PFS
(pembro vs. chemo)
HR
PD-L1 ≥ 50%20, 0 vs 12, 2 hónap0, 69
PD-L1 ≥ 20%17, 7 vs 13, 0 hónap0.77
PD-L1 ≥ 1%16, 7 vs 12, 1 hónap0, 81
PD-L1 1% -49%13, 4 vs 12, 1 hónap0, 92

A legmeghatározóbb összehasonlítás, amelyet Dr. Lopes mutatott be, a pembrolizumab és a dublett kemoterápia elemzése volt azokban a betegekben, akiknek a tumor PD-L1 expressziója 1% -49% volt, ami azt mutatta, hogy ebben az részhalmazban nem volt különbség az OS két karja között. Összességében a megállapítások egyértelművé teszik, hogy a pembrolizumabnak a kemoterápiával szembeni előnye a magas daganatú PD-L1 expresszióval rendelkező betegek alcsoportjára korlátozódott, akiknél a pembrolizumab monoterápia már a KEYNOTE-024 vizsgálaton alapuló jelenlegi ápolási standard, amely korábban bebizonyította, hogy jobb a pembrolizumab hatékonysága a kemoterápiával szemben olyan betegekben, akiknél a tumor PD-L1 expressziója> 50%. [4] Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a teljes, szélesebb körű vizsgálati populáció pozitív eredménye az volt, mert az alacsony daganatú PD-L1-es betegeket "hordozták" a magas PD-L1-es betegek különösen erős eredményei. Egyéb figyelemre méltó hiányosságok voltak a progressziómentes túlélés (PFS) javulásának hiánya a pembrolizumab mellett, valamint a keresztezés hiánya a vizsgálatban annak érdekében, hogy az első vonalbeli kemoterápiába rendelt betegek pembrolizumabot kaphassanak progresszió esetén. Amint azt Dr. Leena Gandhi, PhD, a plenáris ülésen folytatott megbeszélésében [5] említette, mivel a vizsgálatot globálisan hajtották végre, a betegeknek csak körülbelül 20% -a részesült immunológiai ellenőrzőpont-gátló előnyeiben, mint későbbi kezelés nélküli protokollt, ami azt jelenti, hogy a a betegek túlnyomó többsége nem részesült a bizonyított operációsrendszer előnyeivel járó másodlagos kezelésből.

Úgy tűnt, hogy a KEYNOTE-042 pozitív NSCLC-próbaként túlteljesítette és alulteljesítette.

Arra számíthatunk, hogy a pembrolizumab címkéjének kiterjesztése az alacsony PD-L1-es betegekre is kiterjed, a KN-042 pozitív eredményei alapján, de ez azt jelenti, hogy ez egy erős lehetőség számukra? Míg ezekben a betegekben a pembrolizumab monoterápiával járó operációs rendszer összehasonlítható a kemoterápiával és az immunterápia kedvezőbb toxicitási profilját foglalja magában a kemoterápiával szemben, ez szintén viszonylag kiábrándító tényező a pembrolizumab karot előnyben részesítő hátrány összefüggésében, mivel a kemoterápiás kar.

Ugyanakkor a pembrolizumab és a dublett kemoterápia együttes alkalmazásának eredményei erősebb lehetőségként merülnek fel. A nemrégiben bejelentett KEYNOTE-407 (KN-407) vizsgálat eredményei meggyőző első vonalbeli kezelési megközelítést nyújtanak előrehaladott laphámú NSCLC betegek esetén a tumor PD-L1 expressziójának teljes spektrumán, és kiegészítik az előrehaladott nem szétválasztott betegek kiváló eredményeit. NSCLC platina / pemetrexed / pembrolizumab alkalmazásával a KN-189 vizsgálatban.

Ha úgy tűnt, hogy a KN-042 túlzottan aláhúzta és alulteljesítette, mint a plenáris ülésen bemutatott pozitív NSCLC vizsgálat, a KN-407 inkább alvó volt, az eredmények sokkal érdekesebbek és klinikai szempontból relevánsabbak, mint amire számítottak. ASCO 2018. A KN-407-ről 559, előrehaladott laphámú NSCLC-ben szenvedő, és a tumor PD-L1 bármely szintű expressziójának első szintű karboplatinnal és paklitaxellel vagy nab-paklitaxellel történő expressziójának bármely szintjét randomizáló vizsgálatot május elején pozitívnak nyilvánították. az objektív válaszarány másodlagos végpontjának jelentős javulása érdekében [6], de ez a végpont nem olyan jól korrelál a túléléssel, és általában nem értékeli úgy, mint a PFS vagy különösen az operációs rendszer. A vizsgálat felgyorsult, amikor az ASCO absztrakt május közepén jelent meg, és beszámoltak arról, hogy az ORR 23% -os különbséget mutat a chemo / pembrolizumab mellett a chemo / placebo-hoz képest (58, 4% vs. 35%), de fontossága drámaian emelkedett, amikor egy sajtó A május végén kiadott kiadás mind a PFS, mind az operációs rendszer jelentős javulását mutatta. [7]

Az ASCO-ban [8] bemutatott vizsgálati eredmények annyira lenyűgözőnek bizonyultak, hogy egyesek úgy érezték, hogy a legnagyobb számlázást kellett volna kapniuk a tüdőrák programjában, ha csak az eredmények voltak volna elérhetők a konferencia előtti 2 héttel. A kemoterápiával / pembrolizumabdal szignifikánsan nagyobb OS volt klinikailag szignifikáns (medián OS 15, 9 vs 11, 3 hónap; HR, 0, 64; P = .0008), és összehasonlítható volt több különböző klinikai alcsoportban: életkor, nem, teljesítmény és az, hogy a betegek paklitaxel vagy nab-paklitaxel. Különösen figyelemre méltó, hogy az első vonalbeli kemo- / pembrolizumab-kezeléssel járó OS-haszon az összes PD-L1 alcsoportban jelen volt (HR, 0, 61, 0, 57 és 0, 64, ha a populáció 50% -os tumor PD-L1 expressziót mutatott). A kemoterápiában / pembrolizumabban (6, 4 vs. 4, 8 hónap; HR, 0, 56; P <0, 001) a PFS-ben is szignifikáns javulás volt tapasztalható, amely szintén jelen volt a tumor PD-L1 expressziójának minden szintjén, a válaszarány feltűnő különbségével együtt. a pembrolizumab-kar támogatása (58, 4% vs 35%; P = .0004). A toxicitási profil csak kissé magasabb volt pembrolizumab hozzáadásával.

Összefoglalva, a KN-042 és a KN-407 eredményei összekapcsolhatók a KN-189 korábban bejelentett eredményeivel, hogy olyan lehetőségek átfogó sorozatát kínáljanak, amelyek az immunterápiát az első vonalba helyezik az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek esetén, lapos vagy nem szétszórt EGFR és ALK vad típusú NSCLC. Jelenleg két rendkívül pozitív vizsgálat van az első vonalbeli egyidejű kemo- / immunterápiára histológia-specifikus dublettjekkel kombinálva, a pembrolizumab kombinációjával, amelyek rendkívül szignifikáns OS-haszonnal járnak a tumor PD-L1 expressziójának spektrumában. A pembrolizumab monoterápia továbbra is megvalósítható lehetőség, ha az 1% -nál nagyobb PD-L1-es betegeknél fontolóra vesszük, de azt állíthatom, hogy a mai bizonyítékok azt sugallják, hogy a kemo- / immunterápia erősebb megoldás mindenki számára, kivéve azon betegek alcsoportját, akiknél a magas tumoros PD-L1 expresszió > 50%. Az immunterápiás vizsgálatok eredményeit néhány hetente eljuttató új sajtóközleményekkel továbbfejlesztve a NSCLC-t, csak azon gondolkodhatunk, vajon ez az új szabvány tartós standardvá válik-e, vagy pedig új lehetőségek és biomarkerek által meghatározott alcsoportok kihívják-e őket az új eredmények bevezetésekor.

Nagyon sokat tettünk azoktól a napoktól, nem sok évvel ezelőtt, amikor a tüdőrákos mező pozitív kísérletek nélkül „O-t ASCO-ra” dörzsölne. Sokkal több jönni kell!