Anonim

Dr. H. Jack West, MD : Üdvözlet. Jack West vagyok, a Seattle-i Svéd Rák Intézet mellkasi onkológiai programjának orvosi igazgatója. Üdvözöljük a Medscape Oncology Insights oldalán. Ma csatlakoznak Joshua Bauml, a Pennsylvaniai Egyetem docens és Sandip Patel, a UC San Diego docens. Üdvözlet, Josh és Sandip; nagyon köszönöm, hogy csatlakozott hozzánk.

Az immunterápiás mellett néhány további dologról is beszélni kell, amelyeket az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2018. évi éves ülésén tartanak. A tüdőrák területén az EGFR mutációval pozitív tüdőrák célzott terápiás kezelései és speciális kezelései irányulnak, amelyet elkülönítünk az immunterápiás megközelítésből, amelyet általában az első sorban gondolunk.

Az elmúlt évben láttuk, hogy az osimertinib az első vonalbeli kezelés szokásos ellátási színvonalává válik, ha nem az egyedüli ellátás színvonaláig, a FLAURA vizsgálat [1] alapján, amely körülbelül 19 hónapot mutatott. progressziómentes túlélés. Az [Osimertinib] aktivitása a központi idegrendszerben (CNS) és jó tolerálhatósággal jár, de ezen az ASCO 2018 találkozón van néhány versengő ötlet. Az egyik legnagyobb vita a szekvenálás lehetőségeivel kapcsolatos körülmények között, miközben továbbra is rendelkezésre áll az osimertinib, legalább azon betegcsoportok esetében, akiknek progressziója T790M-pozitív, és különösen a második generációs ALK-gátlók esetében.

A dakomitinib egyike ezeknek, és tavaly láttam néhány eredményt az MD Tony Mok által bemutatott ARCHER 1050 próba eredményeiből, amelyeket később a Lancet Oncology-ban publikáltak [2], amelyek az progressziómentes túlélés jelentős javulását mutatták, kb. 15 hónap, és sokkal jobb, mint a [gefitinibnél]. Ez azonban egy olyan populációban volt, amely kizárta a központi idegrendszeri áttétekben szenvedő betegeket, és a toxicitás kérdés.

Most, az idei ASCO értekezleten, Dr. Mok ismét felszólal az adatok áttekintésében, és természetesen a toxicitással kapcsolatos kérdések továbbra is fennállnak, és a progressziómentes túlélés (PFS) előnye is ott van; azonban most is van egy határokon átnyúló jelentős túlélési előny. [3] A kérdés az, hogy ez elegendő-e felbomlik és megzavarja az osimertinib potenciális szerepét?

Ugyanakkor van egy japán tanulmány [4], amely további, az erlotinib és az erlotinib és a bevacizumab összehasonlító vizsgálatának további nyomon követését mutatja be több mint 200 betegnél, [amelyek bizonyították] jelentős előnyt és PFS-t, bár nem javítják az általános túlélést.

De ezek egyike sem égeti az osimertinib hídját. Tehát hogyan látja mindegyik a szekvenálás szerepét, szemben az oszimertinibel kezdve, tekintettel a lehetséges alternatívákra?

Sandip Patel, MD : Gyakorlatomban az osimertinib frontvonalát szokásos ellátásként használom a betegek számára, az Ön által említett összes előny miatt. Az általános túlélési adatokkal nagyon provokatívnak tűnik; központi idegrendszeri penetrációval rendelkezik, ami komoly problémát jelent az EGFR által mutált nem kissejtes tüdőrákban; és a tolerálhatóság sokkal javult az első és harmadik generációs EGFR-gátlókkal összehasonlítva. Ezeknek a gyógyszereknek az egyik szempontja, hogy annyira hatékonyak, hogy a betegek nagyon hosszú ideig vannak rajtuk, így a toxicitási szempontot nem lehet alábecsülni. És mivel a betegek hosszabb ideig élnek ezen szerekkel, úgy gondolom, hogy az osimertinib toxikológiai előnye a dacomitinibhez képest valóban kifejezettebb ebben a környezetben.

West : Nagyszerű pont. A dakomitinib mellett a [vizsgálatban részt vevő] betegek kétharmadánál szükség volt a dózis csökkentésére. Reméljük, hogy ezeket a betegeket egy éven át, potenciálisan [több] éven keresztül kezelik, és így még az 1. vagy 2. fokozatú toxicitások (pl. Kiütés és hasmenés), ha nem is tiltják, akkor az életminőség-csökkentő . Ezért nagyon fontos fontolóra venni a krónikus, hosszú távú terápia tolerálhatóságának és hatékonyságának kiegyensúlyozását.

Joshua Bauml, MD : Az egyik dolog, amelyet szintén hangsúlyozni kell, hogy a dacomitinib versus gefitinib vizsgálat tavalyi bemutatójában az előny elsősorban ázsiai betegek körében volt, Észak-Amerikában pedig a növekményes előny lényegében hiányzott. Nem tudom, miért lenne ez, de ha van egy olyan gyógyszerem, amely mérgezőbb a teljes túlélés határain belüli javulással, ez nem rettenetesen vonzó, ha tudjuk, hogy az észak-amerikai hatékonyság korlátozott volt.

West : Beszéljünk az immunterápia szerepéről ezekben a betegekben. Történelmileg - és ez korlátozott adatokon alapszik - a különböző ellenőrzőpont-gátlók második sorban végzett vizsgálatainak következetes részhalmaz-elemzései a docetaxellel szemben, az EGFR-mutáció-pozitív betegeknek nincs előnye, és pártjainknak nagyrészt az volt, hogy hátrányos helyzetűek legyenek [immunterápia], és egy későbbi kezelésre hagyja, ha egyáltalán. Másrészről, az IMpower150 vizsgálat, amely bevacizumabdal és atezolizumabmal kombinálva végzett kemoterápiát adott, olyan előnyt mutatott, amely valóban meglehetősen erős volt az EGFR mutációval rendelkező betegekben.

Továbbá, ha az ALK-pozitív betegeket összevonják, akkor az előnye lenne. Különösen igaz ez az EGFR mutáció-pozitív betegekre, és ez olyan betegek esetében volt, akik kezdetben EGFR-gátlóval kezelték és előrehaladták a kezelést. Ezen a találkozón néhány adatteszttel láttuk a pembrolizumabot mint első vonalbeli terápiát EGFR mutáció-pozitív betegekben, még a magas PD-L1 expresszió esetén is, ami őszintén szólva eléggé aggasztja a hatékonyság hiányát. [5] Összefoglalva, hogyan tervezi az immunterápiát az EGFR mutáció-pozitív betegekben?

Bauml : Az a tanulmány, amelyet a pembrolizumab első vonalával utalsz, az egyik legfontosabb tanulmány, mert fontos kérdést tett fel és válaszolt rá. Az embereket nagyon izgatják az immunterápia, de ami egyértelműen kimutatta, hogy a toxicitás az első vonalon történő alkalmazás esetén jelentős, és a toxicitás meghosszabbodik, mivel ezeknek a PD1-gátlóknak a funkcionális felezési ideje sokkal hosszabb, mint a jelenleg alkalmazott gyógyszernél. a test. A T-sejtek aktiválódnak és meghosszabbíthatók, tehát voltak olyan betegek, akiknél sokkal magasabb a [nemkívánatos esemény] aránya; volt egy végzetes pneumonitis az erlotinib mellett, amit nem várhatnánk el.

Az IMpower150 vizsgálat immunterápiás adatait illetően úgy gondolom, hogy érdeklődik az érrendszeri endothel növekedési faktor (VEGF) [inhibitorok] ezen a téren történő alkalmazása. Személyes meggyőződésem, hogy az EGFR-betegek pozitív eredménye az volt, hogy bevontuk őket. A többi tanulmány kifejezetten kizárta őket. Folyamatban vannak olyan tanulmányok, amelyek kiértékelik a karboplatin-pemetrexed-pembrolizumab és más kemoterápiás-immunterápiás (kemo-IO) kombinációkat EGFR mutációval rendelkező betegek körében, de ezen a ponton azt hiszem, hogy a válaszom szerint a PD1 monoterápia nem nagyszerű ötlet; A chemo-IO ésszerű, bár jelenleg az egyetlen olyan adagolási rend, amely nem rendelkezik az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügynökségének (FDA) jóváhagyásával.

West : Nem igazán tudjuk, mennyi a bevacizumab hozzájárulása az immunterápiához viszonyítva, de [valószínűleg] feltételezhetjük, hogy extrapolálják más környezetekbe.

Bauml : Az a tény, hogy az ön által említett, az erlotinib-bevacizumab meghosszabbított nyomon követésével nem mutatott általános túlélési előnyt, arra gondol, hogy a bevacizumab nem az a gyógyszer, amely megváltoztatja itt. Úgy gondolom, hogy van aktivitás a kemo-IO-ra, és ez ésszerű megközelítés ezekben a betegekben a TKI kudarca után.

West : Sandip, van más gondolata?

Patel : Teljesen egyetértek. Hard stop, ha EGFR mutációval rendelkezik, akkor a legjobb terápia az EGFR-célzó TKI. Az immunterápia jelenleg nem játszik szerepet.

West : Tehát az immunterápia körüli lelkesedésnek meg kell alapulnia - a vezető mutációval rendelkező betegek célzott terápiája az első vonalbeli kezelés.

Patel : És a célzott terápiáink javultak, és ezért sok lelkesedéssel kell folytatnunk ezt a fejlesztést. Az egyik érdekes pont, míg a kombinációs terápiáról beszélünk, biztos vagyok benne, hogy a betegek sokat kérnek tőlünk: az erlotinib-metformin kombinációs vizsgálat. [6]

West : Igaz. Ez a kísérlet egy olyan előnyt sugallt, amely akár a teljes túlélésre is kiterjedhet, de ez nem volt egy nagy tanulmány, és volt néhány korlátja. Van valamilyen aggályod ezzel kapcsolatban?

Patel : Nagyon korai. Sokan izgatottak volt az erlotinib-bevacizumab béta-vizsgálatával kapcsolatos kezdeti japán tapasztalatokról, amelyek jelentős PFS-javulást mutattak, de negatív az általános túlélés. Úgy gondolom, hogy aggodalmak merülnek fel az erlotinib-metformin vonatkozásában egy hasonló tanulmányban egy nagyobb tanulmányban. Ez egy kisebb tanulmány volt. Annak ellenére, hogy az általános túlélésre pozitív hatást gyakorol, amikor a pénzügyi és orvosi toxicitásra gondolunk, a metformin ebből a szempontból sokkal elfogadhatóbb lehet, de szerintem túl korai ezt rutinszerűen javasolni. Ez volt az egyik legérdekesebb absztrakció, az osimertinib atipikus EGFR mutációkban történő alkalmazásával együtt, ahol jelentős előnye volt a csökkent toxicitásnak, összehasonlítva néhány más, ezen a téren vizsgált EGFR-gátlóval, különösen az afatinib-nal. [7]

West : Tehát történt némi evolúció [a megértésünk szerint], de egyetértek. A metformin történetét most meg kell nézni; minden bizonnyal megnőtt a láthatóság és a hitelesség, azonban szélesebb körben kell érvényesíteni.

Josh és Sandip, köszönöm szépen a csatlakozást. Nagyszerű vita volt, sok munka folyt. Jack West a Medscape Onkológiáról, és nagyon várom a következő megbeszélésünket.