Anonim

San Francisco - Két új kombinációs kezelési módszert kell kialakítani az áttétes vesesejt-karcinóma (mRCC) kezelésének új standardjaivá.

Az új kombinációk immunterápiát és célzott ágenst tartalmaznak.

Az ezekkel a kombinációkkal kapcsolatos új eredményeket itt mutatták be a 2019-es Genitourinary Cancer Symposiumon (GUCS), és egyidejűleg közzétették a New England Journal of Medicine-ben.

Az egyik kombináció az immunterápiás pembrolizumab (Keytruda, Merck) és az érrendszeri endothel növekedési faktor (VEGF) - célzott tirozin-kináz inhibitor (TKI) axitinib (Inlyta, Pfizer). A KEYNOTE-426 vizsgálatban a kombinált terápia jobb eredményeket hozott, mint a jelenlegi gondozási szunitinib (Sutent, Pfizer). Amint a Medscape Medical News beszámolt, ezek az eredmények szignifikánsan megnövekedett általános és progressziómentes túlélést mutattak a korábban kezeletlen mRCC-ben szenvedő betegek esetében.

A másik kombináció az immunterápiás avelumab (Bavencio, Merck KGaA és Pfizer) és az axitinib. A JAVELIN Renal 101 vizsgálat korábban közölt eredményei azt mutatták, hogy a kombináció szignifikánsan meghosszabbította a progressziómentes túlélést az első vonalbeli állapotban előrehaladott RCC-s betegekben, szemben a sunitinib-rel. A frissített eredmények megmutatják a jobb túlélést: 12, 9 hónapos arány 89, 9%, szemben a szunitinib 78, 3% -ával.

"Ezek izgalmas idők" a vesedaganat kezelésében - kommentálta Lori Wood, MD, a Dalhousie Egyetem Orvosi Onkológia Osztályának docens és a Beatrice Hunter rákos kutatóintézet vezető tudósa, mindkettő a kanadai Nova Scotia-ban Halifaxban.

A találkozón, miközben megvitatta az új adatokat az immunterápiával és az axitinib kombinációval, azt mondta: "Az eredmények magukért beszélnek, és ezek a gyakorlatot megváltoztató tanulmányok.

"2019-ben új ellátási színvonal létezik, és a betegek többsége jogosult lesz kombinált terápiára, és az axitinib kontrollpont-gátlóknak kell lenniük" - mondta.

2019-ben új ellátási színvonal létezik… ellenőrzőpont-gátlók axitinibel. Dr. Lori Wood

"A két kombináció várhatóan új gondozási szabványokká válik és beépülnek a jövőbeli irányelvekbe" - írja Bernard Escudier, a franciaországi Villejuif-i Gustave Roussy Cancer Campusból, a NEJM szerkesztőségben, a tanulmányokkal együtt.

Mindkét kommentátor azonban megjegyezte, hogy számos kérdésre még meg kell válaszolni ezeket az új adatokat.

Szerkesztõjében Escudier rámutat arra, hogy a sunitinib 2007-ben vált az ápolás színvonalává az elsõ vonalon, miután fölényességet mutatott az alfa-interferonnal szemben, amely a vesedaganat kezelésében alkalmazott eredeti immunterápia.

De a beprogramozott sejthalál útvonalakra ható új immunterápiák hamarosan hatást gyakoroltak.

2015-ben bebizonyosodott, hogy a nivolumab (Opvido, Bristol-Myesr Squibb) hatásosabb, mint az everolimus (Afitinor, Novartis), és az első vonalbeli VEGF-gátlók kudarcát követően a második soros kezelés terápiájává vált.

2018-ban a két immun-ellenőrzőpont-gátló, a nivolumab és az ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) kombinációja felülmúlta a sunitinib-et (N Engl. J. Med. 2018; 378: 1277-1290).

A nivolumab és az ipilimumab kombinációját az Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszerészeti Igazgatósága, és némi mérlegelés után az Európai Gyógyszerügynökség is jóváhagyta. Ma ez az ellátás színvonala, elsősorban a közepes és alacsony kockázatú betegek számára.

A CheckMate-214 által itt szintén bemutatott hosszú távú nyomon követés (absztrakt 547) most azt jelzi, hogy a nivolumab és az ipilimumab kombináció tartós túlélési előnyt eredményezett első vonalbeli kezelésként előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek számára.

Most jönnek a célzott szerrel - pembrolizumab plusz axitinib és avelumab plusz axitinib - kombinált immunterápiás kombinációk közzétett eredményei.

Escudier azt jósolja, hogy ez a két kombináció szintén a gondozás színvonalává válik, de figyelmeztet arra, hogy a kombinációkkal végzett kísérletek "három kérdést vetnek fel".

Az első kérdés, amelyet ezek az új kísérletek vetnek fel, az Escudier írja, "vajon a PD-1 [programozott sejthalál-protein-1] és a PD-L1 [programozott sejthalál-ligand-1] gátlása szinergizál-e az axitinibel és milyen szerepet játszik az axitinib? ezekben a kombinációkban van. "

Az axitinib önmagában alkalmazva aktív, rámutat. Az előző nagy fázisú 2 vizsgálat azt mutatta, hogy az axitinib erős és szelektív VEGF-gátló, kiváló tumorellenes aktivitással. Ennek eredményeként a progressziómentes medián túlélés 14, 5 hónap volt, és az objektív válaszarány 48% (Lancet Oncol. 2013; 14: 1233-1242).

"Nagyon informatív lett volna a kontrollcsoportban axitinib monoterápiával ellátni a jelenlegi vizsgálatokban annak biztosítása érdekében, hogy az avelumab és a pembrolizumab klinikailag jelentős mértékben hozzájáruljanak a megfigyelt eredményekhez" - mutat rá.

Másodszor, nem világos, hogy melyik kombinációt fogják használni a jövőben. Az eddigi összes vizsgálat - pembrolizumab plusz axitinib, avleumab plusz axitinib és nivolumab plusz ipilimumab - a szunitinibet használt kontrollként, megjegyzi.

A pembrolizumab plusz axitinib vizsgálat és az avelumab plusz axitinib vizsgálat eredményeinek összehasonlítása nagyon hasonló mértékű progressziómentes túlélést és objektív választ mutatott, mondja, bár a pembrolizumab vizsgálatban a kedvező kockázatú betegek nagyobb százaléka szerepelt.

Bár a két vizsgálat nyomon követési adatai hasonlóak voltak, Escudier megjegyzi, hogy a pembrolizumab-vizsgálatban részt vevő betegek szignifikánsan hosszabb teljes túlélést értek el, mint az avelumab-vizsgálatban részesültek.

"Nagyon érdekes lesz megnézni, hogy az avelumab-próba hosszabb nyomon követésével növekszik-e az általános túlélés aránya" - mondja.

A harmadik kérdés az, hogy mindhárom vizsgálat alcsoport-elemzése segíthet-e az onkológusokat a legjobb kombináció kiválasztásában.

Az mRCC-ben folytatódnak a biomarkerek vizsgálata, és a legfrissebb adatok azt sugallják, hogy az olyan tényezők, mint az angiogenezis, a T-sejt effektorválasz, az interferon-γ válasz és a mieloid gyulladásgén-expressziós szignatúrák előre jelezhetik a VEGF, PD gátlókra adott választ. -1 és PD-L1.

"Korábban azt javasolták, hogy a PD-L1 pozitivitás előre jelezze az immun-ellenőrző pont gátlók fokozott hatékonyságát" - írja, bár megjegyzi, hogy a pozitivitás értékelésére alkalmazott módszerek mindhárom vizsgálatban különböznek.

"A nivolumab és az ipilimumab hatékonysága a PD-L1-pozitív metasztatikus vesesejtes karcinómában nagyon magas volt, és ezt prospektív módon meg kell erősíteni" - teszi hozzá. Ugyanakkor "ugyanezen kombináció hatékonysági aránya kedvezőtlen kockázatú betegek körében csalódást okoz", és ezt az axitiniib immunterápiás kombinációk esetében nem figyelték meg.

Az ülésen az új adatokról folytatott megbeszélése során Wood azt is megjegyezte, hogy vannak logisztikai és technikai körülmények, amelyeket fontolóra kell venni, és „meg kell fontolni a dolgokat”.

Az egyik az, hogy döntéseket kell hozni arról, hogy melyik kezelést kell választani: az axitinib immunterápia két kombinációja, valamint a két immunterápia együttes kombinációja létezik.

Egy másik fontos kérdés a költségek - mondta. Példaként megemlítette, hogy az ipilimumab és a nivolumab kombináció két költségelemzése 85 506–125 739 dollár költségeket mutatott egy minőségileg igazított életévenként.

"Nemcsak a gyógyszerköltségeket, hanem az erőforrások költségeit is figyelembe kell vennünk, például a klinikai helyet, az ápolási látogatásokat és az infúziós időt" - mondta.

Ezen túlmenően, az új kombinációkkal történő kezelés nagyon időigényes a szunitinib-kezeléssel összehasonlítva, amely évek óta a szokásos ellátás e betegségben.

A szunitinibet szedő betegnek évente kilenc orvosa / regisztrált nővér látogatása lehet, és a klinikán nem töltött időt infúzióhoz. Sőt, a problémákat gyakran telefonon is meg lehet vitatni - jegyezte meg Wood. Ezzel szemben az avelumab és az axitinib kombinációját kéthetente adják be, évente 26 orvos / nővér látogatást, 26 infúziót igényel, és sok nem ütemezett irodai látogatást eredményezhet, mivel problémák felmerülése esetén általában az egészségügyi szolgáltatónak kell látnia., Hangsúlyozta Wood.

Egy másik kérdés a betegek kiválasztásával kapcsolatos - jegyezte meg. A "valós körülmények között" az ellenőrzőpont-gátlók ellenjavallottak néhány betegnél, például azoknál, akik nagy adagot szteroidokat szednek. "Egy másik kérdés a terápia betartása, és a betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy visszatérjenek az ütemezés nélküli extra látogatásokra" - mondta.

Wood rámutatott arra is, hogy a logisztika miatt ezek az új terápiák sok betegnél nem lesznek elérhetők. "Összességében nem szabad elfelejtenünk, hogy a betegek többsége világszerte nem fér hozzá, és nem is fér majd hozzá a VEGF célzott terápiához vagy az ellenőrzőpont-gátlókhoz" - mondta.

Ezek az új kombinációk, ahol rendelkezésre állnak, első vonalbeli kezelés lesz az mRCC-ben szenvedő, kedvező, közepes vagy alacsony kockázatú betegségben szenvedő betegek számára, és a kezelés sok új része lesz a világ számos részén - jósolta. "Közepes / alacsony kockázatú betegek esetében nincs egyértelmű nyertes az ipilimumab / nivolumab vagy az ellenőrző pont inhbitor / axitinib között" - tette hozzá.

"A kezelésről szóló döntések alapja lehet az általános túlélés, a teljes válaszarány, a toxicitás, a gyakorlati szempontok, például a látogatások és az infúziók száma, valamint a költségek, a betegekkel folytatott teljes megbeszélésen" - zárta Wood. "De nem tudjuk biztonságosan és hatékonyan biztosítani az új ellátás színvonalát az infrastruktúra és a rendszer megváltoztatása nélkül."

A Medscape Medical News független véleményének megkeresésekor az orvos, Robert Dreicer, a Virginia Egyetemi Rákkezelési Központ igazgatóhelyettese, Charlottesville kifejtette, hogy jelenleg a kezelések, például a nivolumab és az ipilimumab kombináció kezelésének standardja a kockázati csoporton alapul.

"De ez a két vizsgálat megmutatja nekünk, hogy a tirozin-kináz-gátlóval és az ellenőrzőpont-gátlóval minden kockázati csoport számára előnyök származnak" - mondta. "Amint megkapják a hatósági jóváhagyást, ezek a kombinációk a gondoskodás színvonalává válnak - a tanulmányokban az összehasonlító volt a gondozás színvonala, tehát nagyon egyszerű."

Dreicer elmondta, hogy a felhasznált terápiák fejlődni fognak, valószínűleg nem lesznek egyikek sem a másikk. Itt lesz a követő munka. "

Hangsúlyozta, hogy más kombinációk is jönnek a vezetékbe. "A klinikusoknak meg kell vizsgálniuk az adatokat, és sok olyan kérdés van, amelyeken a klinikusoknak át kell dolgozniuk" - mondta. "Az egyik az, hogy a gyógyszereket hogyan adják be, és azt is meg kell vizsgálnunk, melyik betegcsoportnak van nagyobb eséllyel való részesedése az egyik vagy a másik kombinációból, és ezt még nem tudjuk."

Dreicer azt jósolta, hogy ezeknek a különféle kombinációknak a fejét nem lehet összehasonlítani, és "többet kell megtudnunk ezekről a terápiákról, és hosszabb nyomon követésre van szükségünk - még sokat kell tanulni".

A KEYNOTE-426-ot a Merck Sharp & Dohme finanszírozta. A Checkmate 214-et Bristol-Myers Squibb támogatta. A JAVELIN Renal 101-et a Pfizer finanszírozta, és a Pfizer és a németországi Darmstadt-i Merck KGaA közötti szövetség része. Az Escudier támogatásokat és személyi díjakat kapott az Aveo-tól és a BMS-től, valamint a Pfizer, az Ipsen, a Roche, a Novartis és az EUSA-tól a benyújtott munkán kívül. A Dreicer kapcsolatban áll az Astellas Pharma, az AstraZeneca, a Genentech / Roche, az EMD Serono, az Incyte, a Pfizer, a Seattle Genetics, a Rainier Therapeutics, a Janssen és a Merck céggel. A Wood intézményi kutatási támogatást kapott az Aragon Pharmaceuticals, az AstraZeneca, a Bristol-Myers Squibb, az Exelixis, a Merck, a Novartis, a Pfizer, a Roche Kanada részéről.

New Engl J Med. Interneten közzétett, 2019. február 16-án. Pembrolizumab és axitinib tanulmány, teljes szöveg; avelumab és axitinib vizsgálat, teljes szöveg; Szerkesztőségi

Urogenitális Rák Szimpózium (GUCS) 2019: Az 547., 543. és 544. kivonat. 2019. február 16-án mutatják be.