Anonim

Noha a célzott terápia sikeresen bejutott a nem kissejtes tüdőrák kezelésében, hasonló sikert még nem tapasztaltunk a kissejtes tüdőrák (SCLC) esetében.

Számos kísérlet az SCLC célzott terápiával történő kezelésére sikertelen volt, ám most remény merül fel, amelyben a 2. szakaszban a sunitinibel végzett klinikai vizsgálat pozitív eredményeket kap (Sutent, Pfizer).

A szunitinib, az érrendszeri endoteliális növekedési faktor tirozin-kináz-inhibitor, jelenleg metasztatikus vesesejtes karcinóma, gastrointestinalis stroma daganat és hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok kezelésére engedélyezett.

A szunitinib új eredményeit az SCLC-ben március 2-án tették közzé a Journal of Clinical Oncology-ban. Az eredmények alátámasztják ennek a megközelítésnek a további tanulmányozását, mondják a kutatók, akik azt sugallják, hogy a következő lépés egy újabb 2. fázisú vizsgálat lesz, ezúttal az általános túlélés mint végpont.

Azonban egy kísérő szerkesztőségben, Natasha Leighl, MD, a kanadai torontói Princess Margaret Cancer Center-ről figyelmezteti, hogy az SCLC-ben eléggé sok a hiba. Megjegyzi, hogy a korábbi klinikai vizsgálati tapasztalatok azt sugallják, hogy még a pozitív 2. fázisú vizsgálat után is csak 28% van a sikeres 3. fázisú kísérlet esélyeire.

"A sunitibib lesz a következő előrehaladás az SCLC kezelésében, vagy csak újabb vak sikátor? Csak egy módon lehet megtudni" - írja a szerkesztőség.

Széles körű SCLC-vel rendelkező betegek

A B rákos és leukémiás (CALGB) 30504 (ALLIANCE) vizsgálatba 144 olyan beteget vontak be, akiknél kiterjedt stádiumú (ES) SCLC volt, amelyet extrathoracikus metasztatikus betegség, rosszindulatú pleurális effúzió, kontralaterális supraclavicularis adenopathia vagy kontralaterális hilar adenopathia jellemez.

Az összes beteget először ciszplatinnal vagy karboplatinnal és etopoziddal kezelték az 1.-3. Napon, háromhetente, négy-hat ciklusban. A teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) elérő betegek ezt követően profilaktikus koponya besugárzással (PCI) részesültek, amely az SCLC-ben az ápolás standardja.

Azokat a betegeket, akik CR, PR vagy stabil betegséget (SD) értek el, véletlenszerűen kettős vak módszerrel osztották ki a fenntartó szunitinibet (az első napon 150 mg telítő adag, majd napi 37, 5 mg) vagy a placebót. A fenntartó terápiát az utolsó kemoterápiás ciklus 1. napja után a 3. hét és a 8. hét között kezdték meg.

Azoknak a betegeknek, akiknél a betegség progressziója tapasztalható a placebo kezelés alatt, megengedték, hogy nyíltan szunitinibet kapjanak.

A CALGB 30504-et 2007-ben indították és 2011-ben zárták le. A felvett 144 beteg közül 138 részesült indukciós kemoterápiában; Ezen betegek közül 95-nél legalább SD volt; 10 ember nem kapott fenntartó terápiát. A fennmaradó 85 beteg közül 41-et véletlenszerűen a placebóhoz, és 44-et véletlenszerűen a fenntartó szunitinibhez rendelték. A követés mediánja 17, 2 hónap volt. A kemoterápiára reagáló betegek negyvenhárom százaléka részesült PCI-ben.

A karbantartás hatékonysága és biztonsága

Az eredmények azt mutatják, hogy a PFS szignifikánsan hosszabb volt a fenntartó szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél: 3, 7 hónap, míg 2, 1 hónap a placebót kapó betegeknél (P = .022). 1, 62 (placebo és szunitinib kockázati arány) mellett a fenntartó szunitinib kezelésben részesülő betegek 62% -kal alacsonyabb volt a progresszió kockázata (95% -os konfidencia intervallum: 1, 02 - 2, 60).

A medián OS hosszabb volt a szunitinib fenntartó kezelésben részesülő betegeknél is (9, 0 hónap, míg a placebónál 6, 9 hónap); az OS azonban nem érte el a szignifikanciát (P = 0, 16); Az egyéves OS 63% volt a szunitinibet kapó betegek és 44% a placebót kapó betegek körében.

Az egyszeres fenntartó szunitinib aktivitást mutatott az SCLC-ben, a kutatók megjegyzik. Három (7%) sunitinib-kar beteg átalakult CR-ként CR-kezelésre a fenntartó sunitinib kezelés megkezdése után. A betegségkezelési arány (CR + PR + SD) magasabb volt azoknál a betegeknél, akik szunitinibet kaptak (50% vs. 37% placebó esetén) a fenntartó kezelés alatt.

A fenntartó placebót kapó 41 beteg közül 44% -ot adtak át a szunitinibre a progresszió után; A keresztező karból 13 értékelhető beteg közül 10-nél (77%) sikerült elérni SD-t.

A 3. vagy annál magasabb fokú mellékhatások gyakoribbak voltak a szunitinib fenntartó kezelésben részesülő betegekben: 54%, míg a placebót kapók esetében 32%. A sunitinibnél 5% vagy annál gyakoribb mellékhatások a fáradtság (19%), csökkent neutrofilszám (14%), csökkent leukociták (7%) és csökkent vérlemezkék (7%). A 4. fokozatú események a fenntartó sunitinib mellett a GI vérzést (egy beteg), thrombocytopenia (egy beteg), valamint pancreatitis, hypocalcaemia és megemelkedett lipáz (egy beteg). A fenntartó szunitinib kezelésben részesülő 43 beteg közül huszonkettő módosította az adagot.

Bizonyítás arról, hogy a sunitinib aktivitást mutat az SCLC-ben

Neal E. Ready, MD, PhD, egyetemi docens, az egyetemi docens a Duke University Medical Center-ben, Durham, Észak-Karolina, elmondta a Medscape Medical Newsnak: "Ez a tanulmány bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a sunitinib - egy érrendszeri endothel növekedési faktor receptor [VEGFR] inhibitor - aktivitása van az SCLC-ben. "

Megállapította, hogy három beteg CR-t ért el a fenntartó szunitinibtel, jelezve, hogy a szunitinib "befolyásolhatja" a vezető mutációt ebben a betegcsoportban. "A vezető mutációk megértésének megkísérelése szövetet igényel a korrelációs vizsgálatokhoz. Ezekből a betegekből szöveti mintákat kértünk" - mondta Dr. Ready a Medscape Medical News-nak. Ezeknek a szövetmintáknak a következő generációs szekvenálása, ha rendelkezésre áll, remélhetőleg nyomokat fog adni a vezető mutációkhoz az SCLC-ben - jegyezte meg.

Dr. Ready jelezte, hogy az ALLIANCE-kutatók másodlagos elemzést végeztek, amely kimutatta, hogy a PCI-kezelésben részesülő betegek a fenntartó szunitinibből részesülnek a legjobban. Ezt az elemzést közzétételre készítik el - mondta a Medscape Medical News-nak.

Arra is rámutatott, hogy a fenntartó szunitinib kevésbé mérgező volt, mint a szunitinib a visszaesett állapotban. A sunitinibhez kapcsolódó 3/4-es fokú toxicitás a fenntartó szunitinib-kezelésben részesülő betegek 46% -ánál fordult elő, ám ezek a toxicitások a placebót kapó betegek 90% -ánál fordultak elő, akik a betegség előrehaladtával átmentek a sunitinibbe. "A relapszusos helyzetben ezek a szerek nem tolerálhatók, és a kemoterápia kevésbé aktív a relapszusos beállításnál" - mondta.

Kihívások a kezelési lehetőségek fejlesztésében az SCLC-ben

Dr. Leighl a szerkesztőségben megállapítja, hogy számos antiangiogenikus szer klinikai vizsgálata sikertelen volt az SCLC-ben, ideértve a SALUTE-t (bevacizumab az ES SCLC-ben), a francia IFCT-0802 csoportot (bevacizumab az ES SCLC-ben), a 2. fázisú SWOG-ot (aflibercept). korlátozott és ES SCLC) és egy NCIC klinikai vizsgálati csoport (vandetinib korlátozott és ES SCLC).

Ezek a vizsgálatok, amelyekben a VEGF / VEGFR inhibitorokat alkalmaztak, vagy túlzott toxikus hatásokat mutattak, vagy a klinikai előny hiányát. A legtöbbet a visszaeső SCLC beállításával végezték el.

"A megcélzott szerek kevésbé aktívak az SCLC második és harmadik sorozatának relapszus beállításánál. Míg az SCLC érzékeny a kezdeti kezelésre, a relapszus SCLC multirezisztens szerrel rendelkezik" - mondta Dr. Ready a Medscape Medical News-nak.

Tekintettel arra, hogy a betegek felére a sunitinib adagjának csökkentése volt szüksége a CALGB 30504-ben, Dr. Leighl megvitatta a napi 25 mg-os adagcsökkentés lehetőségét, amely jobban tolerálható, és aktivitást mutatott, ha az irinotecan / karboplatin után fenntartó készítményt alkalmaztak az ES SCLC-ben. Mindazonáltal óvatosan figyelmeztetett arra, hogy az antiangiogén szerek (például a cediranib) dózisának csökkentése a tolerancia javítása érdekében más tüdőrákkal végzett vizsgálatokban is kudarcot vallott.

Bár Dr. Ready jelezte, hogy lehetőség van a szunitinib fenntartó adagjának napi 25 mg-ra történő csökkentésére, optimista volt abban, hogy egy alternatív stratégia klinikai előnyöket eredményezhet kevesebb toxicitással - a fenntartó kezelést 25 mg kezdő adagban kell megkezdeni, és 37, 5-re kell növelni. mg terápiás adag olyan betegeknél, akiknél nincs toxikus hatás - ez a megközelítés a szokásos ellátás a pajzsmirigyrákban.

"A CALGB 30504 tanulmány azt is kimutatta, hogy a betegek kezelésének potenciális paradigmája lehet a kemoterápia, amelyet PCI és a fenntartó szunitinib követ, " mondta.

Miért olyan nehéz az SCLC kezelés?

Arra a kérdésre, hogy miért bizonyult olyan keménynek az SCLC kezelésének előmozdítása az SCLC-ben, Dr. Leighl azt mondta a Medscape Medical Newsnak: "Úgy gondolom, hogy az SCLC izolált mozgatórugóinak ismerete továbbra is korlátozott. Ezért azt gondolom, hogy kritikus jelentőségű az SCLC patobiológiájának és funkcionális tényezőinek jobb megértése. nekünk, hogy jobban megcélozzuk a terápiát. "

Folyamatban vannak az ellenőrzőpont-gátlók vizsgálata az SCLC-ben, ideértve az olyan gyógyszereket is, mint például a kemoterápiával célzott ipilumumab (3. fázisú vizsgálat első sorozatú etopozid / platina kemoterápiával) és a PD-1 ellenőrzőpont-gátlókkal - tette hozzá.

Azt is jelezte, hogy az SCLC biológiájának jobb megértése és a gyógyszergyártók nagyobb beruházásai elősegítik az SCLC kezelési lehetőségeit.

Saját gyakorlatában Dr. Leighl az ES SCLC-s betegeket etopoziddal / platinnal kezeli, és figyelembe veszi a mellkasi sugárzást; Ha a betegnek válasza van, vagy stabil betegsége van, és jóval a kezdeti kezelés után van, fontolóra veszi a profilaktikus koponya besugárzást.

"Ha rendelkezésre állnak vizsgálatok, ez kiváló lehetőség a betegek számára" - mondta Dr. Leighl a Medscape Medical News-nak.

Számos CALGB-kutató beszámolt az iparral fennálló kapcsolatokról. Dr. Leighl nem számolt be releváns pénzügyi kapcsolatokról.

J Clin Oncol. Interneten közzétett, 2015. március 2. Kivonat, szerkesztőség