Anonim

2010. június 30. (München, Németország) - Az XLVII Európai Renalis Egyesület és az Európai Dialyzis- és Transzplantációs Egyesület kongresszusán itt bemutatott, későn megszakító klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a rapamicin (mTOR) útvonal emlős célpontjának 2 gátlója - sirolimus és everolimus - keveset tesz az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) előrehaladásának lassítására. A 2 tanulmányt online közzétették a New England Journal of Medicine weboldalán, június 26-án.

Az ADPKD-ben az mTOR út rendellenes aktiválása a vese fokozatos megnagyobbodásával jár. Az ADPKD a vese cisztás betegség leggyakoribb formája, amely világszerte 4-6 millió embert érint, és dialízist igényel a betegek 7-10% -ánál. Nincs specifikus kezelés, és a terápia nagymértékben támogató: a vérnyomás ellenőrzése, az intracerebrális vérzés megelőzése, oldalsó fájdalom és hematuria kezelése, valamint húgyúti és cisztás fertőzések kezelése. A vesék térfogata meghaladhatja a 2000 cm 3- t 40 éves korában.

100 fiatal (átlag életkor: 32 év; alkalmazhatósági tartomány: 18–40 év), tartós vesefunkciójú (Cockcroft-Gault becsült kreatinin-clearance ≥ 70 ml / perc) vizsgálatban a kutatók, vezető orvos, Andreas Serra, időskorú A svájci zürichi egyetemi kórház tudósa kipróbálta az mTOR-gátló szirolimusz napi 2 mg-os hatását a betegség progressziójára. A betegeket véletlenszerűen kiválasztottuk a gyógyszerhez vagy a szokásos ellátáshoz (mindegyik n = 50) nyílt módon. Az elsődleges kimenetele mértéke a vese térfogata 18 hónapon át, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) határozva meg.

Két beteg vonult vissza minden csoportból, de mind a 100 bekerült a kezelési szándék elemzésébe - jelentette Dr. Serra. A szirolimuszhoz való átlagos tapadás kiszámítása a helyes adag 97% -ának felel meg. A legtöbb beteg krónikus vesebetegségben (CKD) volt 1. vagy 2. stádiumban (94% a szirolimusz és 97% a kontroll személyeknél); a többi a 3. szakaszban volt.

Az összes beteg vese növekedési üteme több mint 2% volt a 6 hónapos bejáratási időszakban. Véletlenszerűsítéskor az átlagos vesemennyiség 907 cm3 volt a szirolimusz csoportban és 1003 cm3 a kontrollcsoportban.

18 hónap elteltével a szirolimusz csoport medián növekedése 99 cm 3 volt, szemben a kontroll csoport 97 cm 3- ével. A szirolimusz csoport teljes vesemennyisége a kontrollcsoport 102% -ánál volt (95% -os konfidencia intervallum [CI], 99% - 105%; P = .26).

A becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR) nem különbözött a felvételkor alkalmazott csoportok között (92 ml / perc / 1, 73 m 2 ), és 18 hónapon belül nem különbözött szignifikánsan (92 ± 21 ml / perc / 1, 73 m 2 a szirolimusz és a 87 ± 20 ml / perc / 1, 73 m 2 / kontrollcsoport).

"Úgy tűnt, hogy a szirolimusznak kedvező hatása van a GFR szempontjából" - mondta Dr. Serra, mivel a szirolimusz 0, 2 ml / perc-rel nőtt 1, 73 m 2 -en, összehasonlítva a kontrollcsoport 3, 5 ml / perc / 1, 73 m 2 -es csökkenésével (P = 0, 07).

Ugyanakkor a szirolimusz csoportban a vizelettel történő albumin kiválasztási arány romlott a vizsgálat során: randomizáláskor a medián albumin és kreatinin arányt 2, 2-ig (intervartilis tartomány, 0, 9 - 4, 2) 3, 2-re (tartomány 1, 1 - 7, 0) vége. A kontrollcsoport aránya 18 hónap után 2, 0 volt (tartomány 1, 1–5, 0), P = 0, 05 összehasonlítva a szirolimusz csoportot a kontroll csoporthoz 18 hónap után.

Mindkét csoportban a nemkívánatos események általános előfordulási gyakorisága hasonló volt, de a szirolimuszban szenvedő betegek 94% -ánál és a kontroll alanyok 52% -ánál fordult elő gastrointestinalis mellékhatások. A leggyakoribb az orális mucositis (a betegek 82% -a, illetve 14% -a) és a hasmenés (61%, illetve 30%). Szintén több pattanás volt a sirolimus csoportban.

Dr. Serra arra a következtetésre jutott, hogy "azokban a betegekben, akiknél [CKD] 1. és 2. stádiumban és dokumentált progresszív betegségben szenirolimusz nem lassította a policisztás vese növekedését. Az albuminuria kismértékben emelkedett, kitűnő volt a tapadás, és [ez] viszonylag jól tolerálható és biztonságos. "

Egy második tanulmány az everolimus-t, egy másik mTOR útvonal-gátlót vizsgált egy kissé idősebb ADPKD-betegek körében (átlagéletkor, 44, 5 év). A betegeket (n = 433) randomizáltuk 1: 1 arányban gyógyszerre vagy placebora. A kezelni szándékozó populáció olyan betegekből állt, akiknél legalább egy poszteszterápiás MR vizsgálat volt elérhető.

Ebben a 2 éves kettős vak vizsgálatban az elsődleges eredmény a teljes vesemennyiség változása volt, az MRI-vel mérve a 12. és 24. hónapban.

A vizsgálati betegeknél az ADPKD és a 2. vagy 3. stádiumú CKD diagnosztizálása az eGFR értéke 30–89 ml / perc / 1, 73 m 2 (az étrend módosításával a vesebetegség formulájában) vagy az 1. stádiumú CKD (≥ 90 ml / perc / per 1, 73 m 2 ), becsült egy vese térfogata meghaladja az 1000 cm 3-t .

A beteg jellemzői között nem volt szignifikáns különbség a kiindulási állapotban, ideértve az átlagos vesemennyiséget (2028 cm 3 az everolimusz csoportban és 1911 a placebo csoportban; P = .35). Hasonlóképpen, nem volt szignifikáns különbség a ciszta vagy a parenhimális mennyiségben.

Az everolimuszban szenvedő betegek kezdetben napi kétszer 2, 5 mg gyógyszert kaptak, amelyet úgy állítottak be, hogy elérje a 3–8 ng / ml minimális szintet.

A tanulmány eredményeinek bemutatásakor az orvos, Gerd Walz, a németországi Freiburgi Egyetemi Orvosi Központ veseosztálya kimutatta, hogy az everolimusz a 12. hónapban szignifikáns előnyökkel rendelkezik a teljes vesemennyiség és a parenchyma térfogatához képest, a placebóval összehasonlítva.

A különbségek már nem voltak statisztikailag szignifikánsak a 24. hónapban, bár a teljes vesemennyiség valamivel kisebb volt az everolimusz esetén. Az eGFR arány csökkenése az everolimusz és a placebo csoportnál 2 év alatt nem volt szignifikáns különbség (8, 9 és 7, 7 ml / perc / 1, 73 m 2, ill. P = .15).

A teljes kezelni szándékozott populáció esetében az everolimus és a placebo csoportok közötti különbség az everolimus 12 hónapnál volt kedvezőbb (P = 0, 017), de 24 hónapnál nem volt szignifikáns (P = 0, 062). Azon betegek esetében, akiknél a kezdeti vesemennyiség a legnagyobb (1000–4000 ml), az everolimusz előnyt mutatott a progresszió csökkentésében mind a 12., mind a 24. hónapban (P = .004 és P = .016). Az Everolimus azon betegeknek is hasznos volt, akiknek eGFR értéke 1, 73 m 2 -en 50 ml / perc alatt volt.

A volumen átlagos változása a kiindulási értékhez képest (ml) a kezelni szándékozott populációban

IdőpontEverolimus (n = 169)Placebo (n = 171)P érték
Teljes vese
12. hónap1021570, 02
24. hónap2303010, 06
hólyag
12. hónap76980, 27
24. hónap1812150, 28
sejtszövet
12. hónap2662.003
24. hónap56930, 11

Sajnos az everolimuszhoz az eGFR nagyobb mértékű csökkenése is társult, mint a placebónál 1 évvel (P <0, 008). 2 évre az eGFR csökkenése nagyjából azonos volt a két csoportban - kb. 8 ml / perc csökkenés 1, 73 m 2 -en (P = 0, 145). A kutatók egy alcsoport elemzést is végeztek a kiindulási eGFR értékek felhasználásával.

Az everolimus csoportban több mint kétszer annyi beteg, mint a placebo csoportban abbahagyta a vizsgálatot (70 vs 32), főleg a káros hatások miatt. A szirolimuszokkal végzett megállapításokhoz hasonlóan a sztomatitisz és az orális fekélyek gyakoribb voltak az everolimusz betegek körében, mint a placebo csoportban (42, 5% vs 6, 0%; P <0, 001). A magas szintű lemorzsolódás és az alacsonyabb adhézió, különösen az everolimus csoportban, korlátozhatja az everolimusz bármely kedvező eredményét.

Összefoglalva: Dr. Walz elmondta, hogy az everolimus nem javította a vesefunkciót a kezelni szándékozott populációban. Az mTOR-gátló káros lehet előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára (eGFR ≤60 ml / perc / 1, 73 m 2 ), ám előnyös lehet azoknak a betegeknek, akiknek eGFR-értéke 60-70 ml / perc / 1, 73 m 2 .

Azt mondta, hogy a teljes vesemennyiség nem hasznos helyettesítő marker az ADPKD-ben, mivel az eGFR nem feltétlenül javult még akkor is, ha a teljes vesemennyiség növekedése lelassult.

Dr. Walz azonban hangsúlyozta, hogy túl korai az ADPKD-ben szenvedő betegeket everolimuszra helyezni, hogy lassítsák a betegség progresszióját, hozzátéve, hogy fontos, hogy ez az üzenet kijutjon.

Válaszul a közönség kérdésére, hogy ezek a tanulmányok "pihentetik-e az mTOR-gátlókat" - mondta Dr. Walz: "Biztosan remélem, hogy ez még nem ér véget az mTOR-gátlóknak … Ha elég korán megtörténik, és [ Ön] kiválasztja a megfelelő betegcsoportot, valószínűleg haszonnal jár.

A munkamenet moderátora, Johannes Mann, MD, a németországi müncheni Schwabing Általános Kórház nefrológia vezetője azt mondta: "Nem egyértelmű, hogy hol hagyja el a 2 gyógyszert, de várható, hogy a vizsgálatokat nem vak formában hajtják végre a hosszabb ideig, majd kiértékelhetjük, hogy a GFR stabilizációja, amint azt Walz professzor megmutatta - hosszabb ideig folytatódni fog. Ebben az esetben mérlegelhetjük az everolimuszmal kapcsolatos nagyobb eredménykísérletet, különféle adagok és eltérő adagolás alapján. rendszereknek [amelyek kevesebb] mellékhatást eredményeznek, de továbbra is pozitív hatással vannak a GFR-re. " Dr. Mann szerint az adagok lassú növelése kevesebb káros hatást okozhat.

Dr. Serra azt sugallta, hogy a szirolimusznak több előnye lehet, ha azt a betegség korai szakaszában kezdik meg, de Dr. Mann figyelmeztette, hogy a kezelés időtartamát - akár 30 évet vagy annál is tovább kell folytatni -, és hogy az mTOR hosszú távú káros hatásai gátlók még nem ismertek. "Ezért a kezelési típus, amelyet Dr. Walz tanulmánya jelzett, olyan betegeket szedve, akik már valamivel csökkent a GFR-ben, vonzóbb számomra" - mondta.

A sirolimus tanulmányt a Svájci Nemzeti Tudományos Alapítvány, a Polycystic Vese Alapítvány, valamint a Wyeth (ma Pfizer) korlátlan kutatási támogatás támogatta. A GE Healthcare Switzerland munkaállomást biztosított az MRI térfogatainak elemzéséhez. Az everolimus vizsgálatot a Novartis támogatta. Dr. Serra jelentése szerint tanácsadói díjakat kapott a Hoffmann – La Roche-tól és a Nycomed-től, előadási díjakat a Genzyme-től, valamint utazási támogatásokat Wyeth-től és Amgen-től. Dr. Walz beszámol arról, hogy támogatási támogatást, tanácsadói díjakat és díjakat, valamint utazási támogatást kapott a Novarteltól; és tanácsadói díjak vagy díjak a Roche, a Nycomed és a Fresenius társaságoktól. Dr. Mann-nak nem volt semmilyen összefüggése a két tanulmánnyal, és nem hozott nyilvánosságra vonatkozó pénzügyi kapcsolatokat.

N Engl J Med. Interneten közzétett, 2010. június 26

XLVII Európai Renalis Egyesület - Európai dialízis és transzplantációs társulás (ERA-EDTA) kongresszus. Bemutatva 2010. június 26-án.