Anonim

2010. október 27. - A krizotinib (Pfizer) orálisan vizsgált gyógyszerének sztrájkoló aktivitása specifikus mutáns fehérjét hordozó daganatokban arra késztette a New England Journal of Medicine szerkesztőségét, hogy azt javasolja, hogy ez és hasonló gyógyszerek "lehetnek a rák legújabb bajnokai" háborúk.”

Az új gyógyszerről szóló szerkesztői és 3 cikk a folyóirat október 28-i számában jelent meg. Az egyik beszámoló egy nem fali sejtes tüdőrákos (NSCLC) betegekkel végzett 2. fázisú klinikai vizsgálat eredményeiből származik, amelyek jelentős izgalmat váltottak ki, amikor az év elején számoltak be az amerikai klinikai onkológiai társaság (ASCO) éves ülésén.

A krizotinib kifejezetten olyan daganatokra hat, amelyeket egy rendellenesen aktivált protein, ALK (anaplasztikus limfóma-kináz, az első olyan betegség alapján nevezték el, amelyben megtalálták). Más rákos betegségek esetén nem előnyös.

Csak az NSCLC betegek 5, 5% -ánál működik

Ezt a rendellenességet a NSCLC-vel kezelt 1500 beteg csoportjának mindössze 5, 5% -ában találták meg. Azonban a 82 beteg azon kis csoportjában, akik ALK-pozitívak voltak, a crizotinib-kezelés feltűnő aktivitást mutatott, 57% -os válaszarányt és 87% -os betegségkezelési arányt váltva ki a 8. héten.

Ez a válaszarány példátlan a tüdőrákban.

"Ez a válaszarány példátlan a tüdőrákban" - mondta Anil Potti, MD, az észak-karolinai durham-i Duke Egyetem orvostudományi egyetemi docensének, idén az ASCO ülésen beszélt. Az ebben a klinikai vizsgálatban részt vevő betegek már korábban 2 korábbi kemoterápiában sikertelenek voltak, és esélyük arra, hogy egy harmadik kemoterápiára reagáljanak, "a legjobb esetben 10%" lesz - mondta a Medscape Medical News akkoriban.

Ugyanezt a megállapítást említik a tanulmányt kísérő szerkesztőség, bár megjegyzi, hogy nem volt kontrollcsoport.

"Ezek az eredmények felvetik a kérdést, vajon a crizotinib ugyanolyan erős válaszokat fog-e adni, mint az első terápiás beavatkozás, vagy ha a kombinált megközelítés előnyösebb" - írja a szerkesztők, Bengt Hallberg, PhD és Ruth Palmer, PhD, a Molekuláris Tanszék Biológia a svédországi Umeå Egyetemen.

Megjegyzik, hogy noha az NSCLC betegeknek csak 5% -ánál voltak olyan daganatok, amelyek reagáltak a krizotinibre, ez a potenciális betegek "jelentős" számát jelenti, évente 10 000-re közeledve az Egyesült Államokban.

De ahhoz, hogy ezeket a betegeket és más, más gyógyszerekre (EGRF, KRAS) reagáló mutációval rendelkező betegeket megtaláljuk, elfogadnunk kell a "genotípus meghatározását mint általános gyakorlatot".

A Medscape Medical News interjújában a tanulmány vezető szerzője, MD, Eunice Kwak, a bostoni Massachusetts Általános Kórház Rákközpontjában elmondta, hogy a vizsgálat legfrissebb adatai azt mutatják, hogy a krizotinibet kapó betegek progressziója 9, 2 hónapos szabad túlélés, ami nagyon kedvezően hasonlít a kemoterápiával várható elvárásokhoz.

Jelenleg folyamatban van egy 3. fázisú vizsgálat, amelyben az ALK-átrendezett NSCLC-vel szenvedő betegeket, akik első sorban (ciszplatin-alapú) kemoterápiában kudarcot vallottak, randomizáltak második sorozatú kemoterápiás kezelésre (docetaxel vagy pemetrexed), vagy crizotinib.

Az elvárás az, hogy ezek az ALK NSCLC betegek jobban teljesítenek a krizotinibel, de fontos, hogy teszteljék a kemoterápiával szemben, abban az esetben is, ha ezek a betegek is jól reagálnak erre a megközelítésre - magyarázta John Iafrate, MD, PhD, a tanulmány vezető szerzője a Massachusetts-től. Általános Kórház Rákközpont.

Az ALK NSCLC-betegek magas válaszideje a krizotinibre "nagyon izgalmas" - mondta. De hozzátette, hogy ez összhangban áll azzal a céllal, amelyet korábban már megcéloztak olyan szerekkel, mint például az erlotinib és a gefitinib az EGRF NSCLC-ben. E két genotípus együttesen az összes tüdőrák kb. 20% -át (5% ALK és 15% EGRF) teszi ki, tehát még mindig sok olyan beteg van, aki nem élvezi ezt a célzott megközelítést. Több további genotípus tanulmányozása folyamatban van, de ezek közül sok ritka (csak a betegek 2–3% -ánál fordul elő). "De a helyiségben az elefánt KRAS-mutációk, amelyeket a tüdőrákos betegek körülbelül 35% -ában találtak. Eddig nincs olyan ügynök, amely ezt célozza" - mondta. Többet próbáltak, de kudarcot vallottak. "Szükségünk van egy krizotinib típusú gyógyszerre minden beteg számára" - tette hozzá.

Válasz a myofibroblasztikus tumorban

Egy másik cikk arról számol be, hogy a crizotinib mennyire volt jótékony ALK-pozitív gyulladásos myofibroblasztikus daganattal (IMF), amely a lágyrészrák ritka és agresszív formája.

James Butrynski, MD, és kollégái a bostoni Dana-Farber Rák Intézetből arról számolnak be, hogy a beteget korábban kemoterápiával és imatinibnel (Gleevec) kezelték, ám a rák többszörös elváltozásként visszatért. A crizotinib-kezelés tartósan részleges választ adott (50% -nál nagyobb daganatos zsugorodással), de a többszörös mesenteriális és peritoneális léziók folyamatos részleges reakciója ellenére a betegnek más léziói is voltak (máj-, peripancreatikus és perirectalis), amelyek tovább növekedtek. A betegnél műtétet végeztek ezen növekvő léziók maximális eltávolítása érdekében, majd a kezelést újraindították naponta kétszer 250 mg krizotinibtel, amelyet a legnagyobb tolerálható dózisnak határoztak meg. Az eredmény teljes radiográfiai remisszió volt, és 2010 szeptemberétől a betegnek nincs tisztában a betegség bizonyítékával.

Ezzel szemben egy második IMF-beteg, amely nem volt ALK-pozitív, nem reagált a krizotinibre - jelentették a kutatók.

Már az ellenállás kísértete

A harmadik cikk a krizotinib-rezisztencia problémáját tárgyalja, és egy esettanulmányt ír le egy NSCLC-vel szenvedő betegnél, akiknek kezdetben erős klinikai válaszuk volt a gyógyszerre, de az ALK-proteinben mutációk alakultak ki, amelyek rezisztenciát mutattak a gyógyszerrel szemben.

Bár szükség van az érintett mechanizmusok további tanulmányozására, "a krizotinib-rezisztencia mutációk megjelenése ebben a betegben azt jelzi, hogy további ALK-gátlókra lesz szükség az EML4-ALK-mutánsok megcélzásához, amelyek klinikai körülmények között érzékenyek a krizotinibre" - jegyzik meg a szerkesztők.

Arra is gondolkodnak, hogy a Dana-Farbernél leírt IMF ALK-pozitív betegek esetében az elváltozások, amelyek tovább növekedtek, majd azokat műtéti úton eltávolítottak, előfordulhattak, hogy a crizotinibre rezisztens mutációk elhalták, bár ugyanazon a betegnél más léziók reagáltak a gyógyszerhez.

Annak lehetősége, hogy egy sor ALK-gátlóra szükség lesz a kialakuló ellenállás leküzdésére, szoros együttműködésre lesz szükség az alapkutatók és a klinikusok között - írják a szerkesztők. "Bátorító, hogy ezen a téren már történt előrelépés" - teszik hozzá.

Megjegyzés: számos új ALK-gátló már folyamatban van, köztük az AP26113 (Ariad Pharmaceuticals). Az év elején az Amerikai Rákkutatási Szövetség éves találkozóján arról számoltak be, hogy az AP26113 legyőzi az EML4-ALK mutációit, amelyek ellenállást mutatnak a krizotinibnek (absztrakt LB-298).

Az NSCLC és az IMF klinikai vizsgálatait a Pfizer támogatta. A krizotinibre rezisztens NSCLC betegből izolált tumorsejtek mutációinak vizsgálatát a japán egészségügyi, munkaügyi és jóléti minisztérium támogatta.

N Engl J Med. 2010; 363: 1693-1703, 1727-1733, 1734-1739, 1760-1762. Absztrakt, absztrakt, absztrakt, absztrakt